Alexion Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALXN) a annoncé aujourd?hui la
présentation par les chercheurs de nouvelles données issues d?une grande
étude rétrospective des antécédents naturels de patients souffrant
d?hypophosphatasie périnatale et infantile grave, un trouble métabolique
héréditaire rare qui peut entraîner l?endommagement progressif de
plusieurs organes vitaux, la destruction et la déformation des os, et le
décès. L?étude des antécédents naturels détaille la nature dévastatrice
de cette maladie, avec une mortalité de 73 % signalée à cinq ans. De
plus, des améliorations précoces et durables ont été observées chez les
nourrissons, les enfants et les jeunes recevant de l?asfotase alfa, un
traitement expérimental contre la HPP, dans le cadre de la phase de
prolongation sans insu de deux études cliniques de Phase II en cours.
Les données ont été présentées lors de sessions de présentation
d?affiche au congrès conjoint des Sociétés académiques de pédiatrie
(SAP) et de la Société asiatique pour la recherche pédiatrique, à
Vancouver, en Colombie-Britannique, au Canada.

« Les patients souffrant d?hypophosphatasie ont un pronostic sombre, en
raison de la détérioration progressive des os et de la faiblesse
musculaire, qui peuvent entraîner une altération de la fonction
respiratoire, l?invalidité et le décès », explique Martin Mackay, Ph.D.,
vice-président exécutif et directeur mondial de la Recherche et du
Développement chez Alexion. « L?étude des antécédents naturels confirme
la mortalité élevée chez les patients atteints de HPP périnatale et
infantile qui reçoivent les soins de soutien actuellement disponibles ;
ceci illustre le besoin pour un traitement efficace. Les dernières
données des études portant sur l?asfotase alfa se fondent sur des
résultats précédemment publiés et offrent des données d?innocuité et
d?efficacité à long terme supplémentaires chez les nourrissons, les
enfants en bas âge et les jeunes atteints de HPP qui ont été traités
jusqu?à concurrence de trois ans, et chez lesquels des améliorations
précoces et durables de toutes les mesures de résultat ont été
observées. »

Étude rétrospective des antécédents naturels chez les patients
atteints de HPP périnatale et infantile

Lors de la session de présentation d?affiche d?aujourd?hui, les
chercheurs ont fait part que les formes périnatales et infantiles de HPP
(c.-à-d. celles se présentant avant l?âge de 6 mois) sont associées à
des taux de mortalité élevés, avec un taux de mortalité global de 73 % à
5 ans. Ces conclusions ont été dérivées d?une grande étude
multicentrique, multinationale, rétrospective des antécédents naturels
où les chercheurs ont étudié les dossiers médicaux des patients (vivants
et décédés) souffrant d?une HPP périnatale et infantile grave
documentée, âgés de 5 ans ou moins au moment du diagnostic avec
apparition des symptômes avant l?âge de 6 mois.1

Les résultats ont montré que :

  • Parmi les 48 patients inscrits à l?étude, 13 (27 %) étaient vivants au
    moment de la collecte des données et 35 (73 %) étaient décédés.
  • Tous les patients testés avaient un faible taux de phosphatase
    alcaline sérique (ALP) documenté avant l?inscription, indiquant une
    HPP.
  • La majorité des patients (58 %) sont décédés dans l?année suivant la
    naissance. Le temps médian jusqu?au décès était de 8,9 mois
    (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 5,1, 14,1).
  • Une déformation de la cage thoracique (91 %), le retard de croissance
    (76 %), la craniosténose (fermeture précoce d?une partie ou de la
    totalité des sutures du crâne du nourrisson, 61 %) et la
    néphrocalcinose (calculs rénaux, 25 %) ont été signalés chez la
    majorité des patients pour lesquels des données étaient disponibles.
  • Un système respiratoire compromis, particulièrement nécessitant une
    ventilation mécanique par intubation ou trachéostomie, était associé à
    des résultats défavorables, y compris le décès.
  • Les convulsions répondant au traitement par vitamine B6 et
    l?insuffisance respiratoire étaient associées à une forte mortalité
    (100 %).

« Cette étude rétrospective des antécédents naturels des nourrissons
atteints de HPP souligne la nature potentiellement mortelle de la forme
grave de ce trouble », ajoute Michael P. Whyte, M.D., directeur
médico-scientifique du Centre pour les maladies métaboliques osseuses et
la recherche moléculaire de l?Hôpital Shriners pour enfants, à St Louis,
dans l?État du Missouri. « Nos constatations confirment que la présence
de convulsions et d?insuffisance respiratoire indique une mortalité
élevée. Les patients qui ont besoin d?un soutien respiratoire, surtout
d?une ventilation invasive par intubation ou par trachéostomie, ont des
résultats particulièrement sombres, y compris le décès. Nos
constatations sont conformes à l?expérience clinique qui montre que la
déformation de la cage thoracique qui nuit à la fonction respiratoire de
ces jeunes patients entraîne souvent une pneumonie et le décès. »

L?asfotase alfa chez les nourrissons et les enfants en bas âge :
Résultats de l?étude de prolongation

Dans une affiche présentée le 4 mai, le Dr Whyte et ses collègues ont
expliqué que le traitement par asfotase alfa pendant un maximum de trois
ans avait entraîné une amélioration rapide et durable de la
minéralisation squelettique et de l?état respiratoire des nourrissons et
des enfants en bas âge atteints de HPP potentiellement mortelle.2
Les résultats proviennent de la phase de prolongation d?une étude
multinationale sans insu de phase II, déjà publiée, lors de laquelle de
l?asfotase alfa était administré jusqu?à concurrence de 48 semaines avec
une amélioration de la minéralisation squelettique, de l?état
respiratoire, de la fonction physique et du développement cognitif ;
jusqu?à 90 % des patients présentaient une importante guérison
squelettique à 48 semaines.3 Les résultats de la phase de
prolongation actuelle démontrent une efficacité durable à l?échelle de
tous ces paramètres à 3 ans. Onze patients ont participé à la phase
initiale de l?étude. Un patient a été retiré après la dose intraveineuse
initiale en raison d?une réaction associée à l?injection. Parmi les 10
patients qui ont poursuivi le traitement, 9 patients ont survécu
(l?unique décès de patient était imputable à une sepsie et le chercheur
a jugé qu?elle n?était pas associée au traitement à l?étude) jusqu?à la
dernière évaluation de l?essai de prolongation, pour un taux de survie à
3 ans d?environ 90 %.2Les résultats de survie sont contraires
aux études précédentes dans des populations de patients similaires, où
les taux de mortalité signalés étaient supérieurs à 50 %.1,4

Le principal critère d?efficacité était un changement des manifestations
squelettiques de la HPP, comme évalué par radiographie. La réponse au
traitement était définie comme une amélioration moyenne de deux point ou
plus, dans un score composé de la poitrine, des poignets et des genoux,
comme noté par un panel de trois radiologues indépendants avec insu au
point de traitement, sur une échelle à sept gradations, connue sous le
nom d?échelle d?impression globale de changement radiographique (RGI-C),
où les scores varient de -3 (aggravation sévère du rachitisme) à +3
(guérison complète ou quasi complète du rachitisme). À l?aide de
l?échelle RGI-C, un répondant était défini comme étant un patient qui
avait un score moyen de +2 ou supérieur à un point quelconque. Les
changements squelettiques ont également été évalués à l?aide de
l?échelle de sévérité du rachitisme à sept gradations (RSS), qui mesure
les anomalies squelettiques aux poignets et aux genoux, avec des scores
variant de 10 (rachitisme grave) 0 (absence de rachitisme). Les
chercheurs ont fait rapport des résultats suivants :2

  • Amélioration significative du rachitisme signalé dès 3 mois (p =
    0,03). Améliorations continues et maintenues sur 3 ans (p = 0,008).
  • À 6 mois, l?analyse du critère principal, le score RGI-C médian, avait
    significativement augmenté (+2, p = 0,004).
  • Pour les huit patients ayant des données évaluables à trois ans, le
    traitement par asfotase alfa était associé à une amélioration durable
    par rapport à la référence du score RGI-C médian (+2,50 ; p =
    0,008) et de l?évolution médiane du score RSS (-6,25 ; p =
    0,016), tous deux des marqueurs de la santé osseuse.
  • Huit des dix participants inscrits à la phase de prolongation de
    l?étude ont nécessité un soutien respiratoire à un moment quelconque
    de l?étude. Trois patients recevaient toujours un soutien respiratoire
    au moment de leur inscription à la phase de prolongation de l?étude.
    Un seul patient continuait de recevoir un soutien respiratoire
    (oxygène supplémentaire) lors de la dernière évaluation de l?essai de
    prolongation (3,5 années).

« Nos résultats de la phase de prolongation de cette étude soutiennent
les résultats que nous avons publiés et montrent que les nourrissons et
les enfants en bas âge atteints de HPP potentiellement mortelle et
traités par l?asfotase alfa affichent une amélioration précoce de la
minéralisation squelettique qui était durable sur trois ans », souligne
le Dr Whyte. « Aujourd?hui, tous sauf un des patients ne nécessitent
aucun soutien respiratoire et la survie s?est établie à 90 %. En
revanche, notre étude rétrospective des antécédents naturels d?une
population de patients similaire montre des taux de mortalité supérieurs
à 50 %. »

L?asfotase alfa était bien tolérée pendant l?étude de prolongation. Les
événements indésirables (EI) les plus courants étaient les réactions
faibles ou modérées au site d?injection chez six patients et une
infection des voies respiratoires supérieures chez six patients. Trois
EI graves ont été signalés comme potentiellement associés au traitement
: la craniosténose, surdité de transmission et l?hépatite chronique
bénigne. Le rapport d?hépatite s?est fait chez un patient qui prenait un
médicament contre l?asthme qui a été arrêté; les tests d?exploration
fonctionnelle hépatique se situaient dans les limites normales lors de
la dernière évaluation. La craniosténose et la surdité de transmission
ont été signalées chez le même patient et ces résultats avaient déjà été
décrits comme étant associés à HPP.2

L?asfotase alfa chez les jeunes : Résultats de l?étude de prolongation

Lors d?une autre affiche présentée aujourd?hui, les chercheurs ont
montré que les jeunes compromis par le rachitisme et une fonction
physique entravée par la HPP présentaient une amélioration significative
précoce et durable de la santé osseuse, de la fonction motrice générale,
de la force, de l?agilité et de l?endurance avec un traitement continu
par l?asfotase alfa. Les données venaient de la phase de prolongation
d?une étude randomisée, multinationale, sans insu de 6 mois de
l?asfotase alfa chez les patients âgés de 5 à 12 ans. Douze des 13
patients (un s?est retiré pour une chirurgie élective) ont participé à
l?étude de prolongation et ont reçu au moins 3 ans de traitement au
total. Seize patients non traités du même âge souffrant de HPP ont servi
de témoins historiques (TH), dont 15 qui avaient des radiographiques
notées sur une période de deux ans.5

Comparativement aux patients témoins historiques, les patients de
l?essai traités par asfotase alfa présentaient des améliorations
significatives de la gravité de leur rachitisme (RGI-C) à 6 mois
(critère principal, p = 0,0007), qui se sont maintenues à 2 ans (p
= 0,0011). Plus précisément, le score RGI-C médian des patients témoins
historiques était de 0 à 6 mois et à 2 ans, indiquant une absence de
changement de la santé osseuse, tandis que le score RGI-C chez les
patients traités par asfotase alfa était de +2 aux deux points
chronologiques, indiquant une importante guérison osseuse.
Comparativement à la référence, les patients traités par asfotase alfa
présentaient une amélioration significative et précoce (6 semaines, p
< 0,0001) de la santé osseuse, qui s?est maintenue sur 3 ans de
traitement (p = 0,0078).5

L?amélioration de la santé osseuse était accompagnée d?une amélioration
significative de la fonction physique :5

  • La distance médiane parcourue en six minutes à pied a augmenté de 242
    mètres, de 350 mètres à la référence à 592 mètres après 3 ans de
    traitement par asfotase alfa. En général, la distance médiane
    parcourue en 6 minutes s?est améliorée de 61 % prévue pour des enfants
    sains de sexe, d?âge et de taille comparables à la référence à 85 %
    prévue à 6 mois et 86 % prévue à 3 ans (p ? 0,0001 à tous les points
    chronologiques) de traitement, indiquant une normalisation précoce et
    durable du déplacement de ces patients, qui avaient tous une démarche
    ou une manière de marcher ou de courir anormale à la référence. 6
  • La force et l?agilité, mesurées ensemble à partir des sous-tests de
    vitesse de course/agilité et de force du Test Bruininks-Oseretsky Test
    of Motor Proficiency, Second Edition (BOT-2), se sont également
    améliorées de bien en deçà de la normale à la référence à des
    améliorations significatives à 3 mois (p = 0,004) et à
    l?atteinte de scores normaux après 3 ans de traitement par asfotase
    alfa (p < 0,0001).

« Les enfants souffrant de rachitisme, de difficulté à marcher et de
faiblesse musculaire associés à la HPP ont vu des améliorations précoces
et durables de la minéralisation osseuse avec des gains significatifs de
la fonction physique sur 3 ans de traitement par asfotase alfa », a
commenté la chercheuse principale, Katherine L. Madson, M.D., Ph.D.,
endocrinologue pédiatrique au Centre pour les maladies métaboliques
osseuses et la recherche moléculaire de l?Hôpital Shriners pour enfants,
à St Louis. « Bien que ces enfants se soient inscrits à l?étude avec de
graves déficiences de la fonction motrice générale, après trois ans leur
distance parcourue à pied en six minutes a augmenté de près de 250
mètres, environ 2 terrains et demi de football américain. Ces
améliorations de la fonction motrice générale et de l?endurance étaient
significatives et ont permis à ces enfants souffrant de HPP de
progresser de bien en deçà de la normale de la fonction physique à la
plage normale, dans plusieurs cas. »

L?asfotase alfa était bien tolérée pendant l?étude. Les EI les plus
courants étaient les réactions légères à modérées au site d?injection,
qui sont survenues chez tous les patients. Il n?y a eu aucun décès,
aucun EI grave et aucun EI nécessitant l?abandon de l?étude pendant les
3 années de traitement de cette étude chez les jeunes.5

À propos de l?hypophosphatasie (HPP)

L?hypophosphatasie est une maladie métabolique, chronique, héréditaire,
rare et potentiellement mortelle qui se caractérise par une
minéralisation anormale du squelette qui peut entraîner la destruction
ou la difformité des os, une grave faiblesse musculaire, des convulsions
et l?insuffisance respiratoire.8-11

La HPP est causée par des mutations qui désactivent l?ALPL, le
gène qui code l?enzyme phosphatase alcaline non tissu-spécifique
(TNSALP).12

La carence héréditaire de la HPP peut toucher les gens de tous les âges.8 La
HPP est traditionnellement classée selon l?âge du patient lors de
l?apparition des symptômes de la maladie. Les patients souffrant de HPP
périnatale présentent les premiers signes de la maladie pendant la
gestation ou à la naissance. Cette forme de la maladie entraîne souvent
la mort au moment de la naissance, ou peu de temps après. Les patients
qui survivent à la naissance souffrent souvent de rachitisme grave et
d?une fonction respiratoire gravement compromise.13

Les patients souffrant de HPP infantile présentent les premiers signes
ou symptômes de HPP avant leurs 6 mois. Ceux souffrant de cette forme de
la maladie développent un rachitisme, des anomalies squelettiques, des
fractures, un retard de croissance et l?insuffisance respiratoire. Le
pronostic de ces patients peut être sombre, avec une forte mortalité.8

Les patients atteints de HPP juvénile présentent les premiers signes ou
symptômes de HPP après 6 mois et avant 18 ans. Ceux atteints cette forme
de la maladie sont à risque pour le rachitisme, les complications
squelettiques, comme les fractures, et peuvent présenter un retard du
développement moteur selon l?âge en raison de l?hypominéralisation du
squelette et de la faiblesse musculaire, qui peut nécessiter une aide
pour marcher; certains ne marcheront jamais.8

À propos de l?asfotase alfa

L?asfotase alfa est le premier traitement enzymatique substitutif ciblé
expérimental et hautement novateur de sa classe. L?asfotase alfa a été
conçu en fonction de la cause sous-jacente de la HAPP en normalisant le
processus métabolique héréditaire défectueux et en prévenant ou en
faisant régresser les complications graves et souvent létales causées
par les dérèglements permanents du métabolisme minéral.

Au mois d?avril 2014, Alexion a annoncé que la Société avait lancé le
processus de soumission de demande d?une licence de produit biologique
(Biologics License Application – BLA) visant l?asfotase alfa pour le
traitement des patients atteints de HPP. En 2013, la Food and Drug
Administration (FDA) des États-Unis a accordé la désignation de
traitement révolutionnaire (Breakthrough Therapy) à l?asfotase alfa pour
la HPP pédiatrique, définie comme étant les patients présentant les
premiers symptômes de HPP avant l?âge de 18 ans, y compris les formes
périnatale, infantile et juvénile de la maladie. Selon la FDA, la
désignation de traitement révolutionnaire est utilisée pour accélérer le
développement d?un médicament destiné au traitement d?une maladie grave
ou potentiellement mortelle lorsque les preuves cliniques préliminaires
indiquent que le médicament pourrait être une amélioration nettement
meilleure par rapport aux traitements existants pour un ou plus des
critères cliniquement significatifs. La désignation de traitement
révolutionnaire fait partie de la loi FDA Safety and Innovation Act
(FDASIA) de 2012.14

À propos d’Alexion

Alexion est une société biopharmaceutique qui se consacre au service des
patients atteints de troubles graves et rares à travers l?innovation, le
développement et la commercialisation de produits thérapeutiques
révolutionnaires. Alexion est le leader mondial dans l?inhibition du
complément et elle a développé et commercialise le Soliris® (éculizumab)
en tant que traitement destiné aux patients atteints d?hémoglobinurie
paroxysmique nocturne (HPN) et du syndrome hémolytique et urémique
atypique (SHUa), deux troubles invalidants extrêmement rares et
potentiellement mortels provenant de l?activation chronique incontrôlée
du complément. À ce jour, Soliris est approuvé dans près de 50 pays pour
le traitement de la PNH et du SHUa. Alexion évalue actuellement d?autres
indications potentielles du Soliris dans d?autres troubles graves et
extrêmement rares en plus de la HPN et du SHUa et elle développe
d?autres produits candidats hautement biotechnologiques et innovants,
dont l?asfotase alfa, à travers plusieurs secteurs thérapeutiques. Le
présent communiqué de presse et des informations complémentaires sur
Alexion se trouvent à l?adresse : www.alexionpharma.com.

Le présent communiqué de presse contient des énoncés prospectifs, y
compris des déclarations concernant les avantages médicaux potentiels de
l?asfotase alfa pour le traitement de l?hypophosphatasie (HPP). Ces
énoncés prospectifs sont assujettis à des facteurs susceptibles
d?entraîner des écarts entre les résultats et les plans d?Alexion et ses
attentes, y compris, par exemple, les décisions des organismes de
réglementation relatives à l?approbation ou la restriction
considérablement de la commercialisation de l?asfotase alfa pour la HPP,
les retards dans la mise en ?uvre d?une capacité de fabrication
satisfaisante et d?une infrastructure commerciale pour l?asfotase alfa
pour la HPP, la possibilité que les résultats des études cliniques ne
soient pas indicateurs de l?innocuité et de l?efficacité de l?asfotase
alfa pour la HPP sur une plus grande population de patients ou chez une
population différente, le risque que des payeurs tiers (y compris les
organismes gouvernementaux) ne remboursent pas l?utilisation de
l?asfotase alfa pour la HPP selon des termes acceptables ou ne les
remboursent pas du tout, le risque que les estimations concernant le
nombre de patients prenant de l?asfotase alfa contre la HPP soient
inexactes et que les observations concernant les antécédents naturels
des patients avec l?asfotase alfa pour la HPP soient inexactes et divers
autres risques indiqués de temps à autre dans les documents déposés par
Alexion auprès de la Securities and Exchange Commission, y compris, mais
ne s?y limitant pas, les risques présentés dans le rapport trimestriel
sur le formulaire 10-Q d?Alexion pour l?exercice ayant pris fin le 31
mars 2014. Alexion ne s?engage aucunement à mettre à jour ces énoncés
prospectifs pour refléter les événements ou les circonstances se
produisant après la date de ce communiqué, sauf si la loi l?exige.

[ALXN-G]

Références

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retrospective natural history study of the severe perinatal and
infantile forms. Affiche présentée lors du congrés conjoint 2014 des
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pour la recherche pédiatrique, à Vancouver, C.-B., Canada, 5 mai
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2. Whyte MP, Simmons JH, Bishop N, et al. Asfotase alfa: sustained
efficacy and tolerability in infants and young children with
life-threatening hypophosphatasia. Affiche présentée lors du congrés
conjoint 2014 des Sociétés académiques de pédiatrie (SAP) et de la
Société asiatique pour la recherche pédiatrique, à Vancouver, C.-B.,
Canada, 4 mai 2014. Résumé 752396.
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Odrljin T. Asfotase alfa: long-term safety and efficacy in children
with hypophosphatasia. Affiche présentée lors du congrés conjoint
2014 des Sociétés académiques de pédiatrie (SAP) et de la Société
asiatique pour la recherche pédiatrique, à Vancouver, C.-B., Canada,
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6. Henricson E, Abresch R, Han JJ, et al. Percent-predicted 6-minute
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Public Law 112-144. U.S. Government Printing Office, 9 juillet
2012. http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-112publ144/pdf/PLAW-112publ144.pdf.

Le texte du communiqué issu d?une traduction ne doit d?aucune manière
être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse
foi est celle du communiqué dans sa langue d?origine. La traduction
devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.

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Nouvelles données sur la nature dévastatrice de l’hypophosphatasie (HPP) et l’effet du traitement par asfotase alfa chez les nourrissons, les enfants en bas âge et les jeunes atteints de HPP présentées lors du