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Cerenis Therapeutics (Paris:CEREN) (FR0012616852 ?
CEREN ? Eligible PEA PME), société biopharmaceutique internationale
dédiée à la découverte et au développement de nouvelles thérapies HDL
(“bon cholestérol”) pour le traitement des maladies cardiovasculaires et
métaboliques, a présenté à l?occasion de la 25^e conférence de
l?APASL,
qui s’est tenue du 20 au 24 Février 2016 à Tokyo, deux posters sur
CER-209, une autre de ses thérapies HDL innovantes.

? CER-209, un agoniste du récepteur P2Y13, serait adapté pour le
traitement de l?athérosclérose et des stéatohépatites non alcooliques
(NASH)

Cerenis a présenté des résultats précliniques du CER-209 (“CER-209,
agoniste du récepteur P2Y13, réduit à la fois l?athérosclérose et la
stéatohépatite in vivo?), un agoniste innovant et sélectif du récepteur
P2Y13 (P2Y13R), qui induit une reconnaissance accrue du HDL-cholestérol
(HDL-c) par le foie associée à la stimulation de la sécrétion d?acide
biliaire. L?administration répétée de CER-209 stimule la synthèse de
l?apolipoprotéine A-I (apoA-I) et favorise la formation de petites
particules HDL, connues pour leurs propriétés athéroprotectrices. Les
échantillons de plasma des animaux traités par CER-209 ont montré une
capacité accrue à promouvoir l?efflux de cholestérol cellulaire in vitro
comparativement au groupe placebo. CER-209 a entraîné une diminution des
plaques d?athérome situées au niveau de l?aorte et des carotides ainsi
qu?une régression remarquable de l?accumulation des graisses hépatiques
(stéatose) dans un modèle préclinique validé.

Il est connu que le HDL protège contre l’athérosclérose par la promotion
du transport retour des lipides. Cette nouvelle voie de régulation de la
reconnaissance du HDL-c, qui implique la F1-ATPase et le P2Y13R, a été
décrite in vitro et plus récemment observée dans un modèle préclinique.
Une augmentation de l?expression de mRNA codant pour l?apoA-I dans le
foie et de la concentration de l?apoA-I dans le plasma a été observée
dans un modèle préclinique traité par le CER-209. La reconnaissance et
l?élimination de particules HDL matures (chargées en cholestérol) par le
foie stimulent également la synthèse de particules HDL naissantes,
permettant l?augmentation de la capacité d?efflux du cholestérol des
particules HDL. Cette augmentation permet non seulement l?élimination du
cholestérol des plaques d?athérome, mais également la régulation
homéostatique des lipides dans le foie.

Lors de la présentation d?un autre poster “CER-209, agoniste du
récepteur P2Y13, une molécule anti-athérosclérotique, diminue la
stéatohépatite in vivo”, Cerenis a présenté de nouveaux résultats de
CER-209, agoniste innovant et sélectif du P2Y13R. Dans ce nouveau modèle
préclinique, CER-209 a entraîné une réduction marquée de la
stéatohépatite globale telle que déterminée par une réduction des taux
de cholestérol, de triglycérides et d’acides gras par rapport au
placebo. En outre, CER-209 induit des diminutions importantes des
enzymes hépatiques (ALT et AST) dans le plasma. Ces effets suggèrent le
rétablissement de l’intégrité du foie et montrent le fort potentiel de
CER-209 pour le traitement des maladies du foie telles que la
stéatohépatite non alcoolique (NASH) et les hépatiques graisseuses non
alcooliques (NAFLD) associées aux maladies cardiovasculaires.

Ces résultats sont importants étant donné le manque actuel de traitement
spécifique pour le NASH et introduisent P2Y13R comme une nouvelle cible
thérapeutique pour cette maladie. CER-209 exerce son effet bénéfique sur
la stéatose du foie via une action spécifique sur les voies
d’élimination du cholestérol. CER-209 dispose par conséquent d’un solide
potentiel pour s?imposer comme un traitement de référence du NASH et des
NAFLD.

Le Docteur Jean-Louis Dasseux, fondateur et CEO de Cerenis commente : “Ces
résultats montrent que CER-209 a le potentiel de devenir à la fois un
traitement efficace de l’athérosclérose et de la stéatohépatite non
alcoolique (NASH) associée. Ils démontrent également la capacité de
l?équipe scientifique de Cerenis à faire progresser de façon majeure
notre compréhension du métabolisme des HDL, ce qui pourrait conduire à
l’émergence de plusieurs classes d’agents thérapeutiques entièrement
nouvelles “.

Notes aux rédacteurs

L?athérosclérose est une maladie résultant de la formation de plaques,
dites plaques d?athérome, provoquées par des dépôts de lipides, en
particulier de cholestérol, dans la paroi des artères, ce qui conduit à
la manifestation de maladies cardiovasculaires, dont l?angine de
poitrine et l?infarctus du myocarde (« crise cardiaque »), regroupées
sous le nom de Syndrome Coronarien Aigu (SCA). L?athérosclérose affecte
l?ensemble du système vasculaire et conduit aussi à de nombreuses autres
complications comme l?accident vasculaire cérébral ischémique (AVC),
l?insuffisance rénale et l?artériopathie des membres inférieurs.

Les principaux transporteurs du cholestérol dans le sang sont les
lipoprotéines, celles de basse densité (LDL) et celles de haute densité
(HDL). Au sein d’un organisme en bonne santé, l?apport et l?élimination
du cholestérol sont équilibrés. Les particules LDL apportent le
cholestérol aux organes, où il peut être utilisé pour produire des
hormones, maintenir l’intégrité des cellules ou être
transformé/métabolisé en d?autres molécules comme, par exemple, les
acides biliaires. Les particules HDL (communément appelées « bon
cholestérol ») enlèvent l?excès de cholestérol des artères et des tissus
pour le ramener vers le foie par une voie appelée « transport retour des
lipides » (ou Reverse Lipid Transport, RLT) afin qu?il y soit stocké,
recyclé ou éliminé.

Les études épidémiologiques ont démontré que le risque de développer une
maladie cardiovasculaire est plus élevé chez les patients avec des taux
bas de cholestérol HDL, indépendamment du taux de cholestérol LDL, même
lorsque ces patients sont traités avec les meilleurs traitements
disponibles. Cette observation peut s?expliquer par le rôle de la
particule HDL dans le « transport retour des lipides » (ou Reverse Lipid
Transport, RLT), le seul mécanisme naturel capable d?éliminer le
cholestérol des tissus périphériques et de le transporter vers le foie
où il est éliminé. Les particules HDL qui assurent l?efflux de
cholestérol au travers de chaque étape de la voie RLT agissent en
contrebalançant l?apport du cholestérol aux artères par les particules
LDL. La voie RLT est une voie qui pourrait protéger contre
l?athérosclérose et les maladies cardiovasculaires en éliminant l?excès
de cholestérol des parois artérielles. «L?ATP-binding cassette
transporter», appelée ABCA-I est la protéine qui assure la première
étape du transport retour des lipides et ainsi agit comme la sentinelle
contrôlant l?élimination de l?excès de cholestérol des tissus.

L’hépatite graisseuse non alcoolique (NAFLD) et la stéatohépatite non
alcoolique (NASH) sont des composants de l’épidémie mondiale d’obésité.
La stéatohépatite non alcoolique est la maladie du foie chronique la
plus répandue et affecte 20 à 40% de la population. Environ un tiers des
patients atteints d’hépatite graisseuse non alcoolique (NAFLD) va
évoluer vers la stéatohépatite non alcoolique (NASH). De nombreuses
études démontrent un lien direct entre NAFLD et les maladies
cardiovasculaires. L’implication clinique est que les patients avec
NAFLD sont exposés à un risque accru de maladie cardiovasculaire.
Puisqu’il n’existe aucun traitement spécifique à l’heure actuelle, les
directives récentes recommandent la perte de poids, l’activité physique,
le contrôle de l’hyperglycémie et les statines pour abaisser les lipides
via la régulation du LDL cholestérol. Le Transport Retour des Lipides,
conduit par le métabolisme des HDL, contrôle le transfert du cholestérol
des cellules non hépatiques dans le foie où il est excrété du corps sous
la forme d’acides biliaires et de cholestérol non estérifié.
L’élimination des lipides dirigée par le HDL pourrait avoir un impact
sur l’athérosclérose, l’hépatite graisseuse et la stéatohépatite,
offrant un potentiel thérapeutique chez les patients atteints de NAFLD
et de NASH à risque élevé de maladie cardiovasculaire.

A propos de Cerenis : www.cerenis.com

Cerenis Therapeutics Holding est une société biopharmaceutique
internationale dédiée à la découverte et au développement de thérapies
HDL innovantes pour le traitement des maladies cardiovasculaires et
métaboliques. Le HDL est le médiateur primaire du transport retour du
cholestérol (ou RLT), la seule voie métabolique par laquelle le
cholestérol en excès est retiré des artères et transporté vers le foie
pour élimination du corps.

Cerenis développe un portefeuille de thérapies HDL, dont des mimétiques
de particules HDL pour induire la régression rapide de la plaque
d?athérome chez des patients à risque tels ceux atteints de syndrome
coronarien aigu et les patients souffrant de déficience en HDL, ainsi
que des molécules qui augmentent le nombre de particules HDL afin de
traiter les patients atteints d?athérosclérose et de maladies
métaboliques associées.

Cerenis est bien positionné pour devenir un des leaders du marché des
thérapies HDL avec un riche portefeuille de programmes en développement.

Depuis sa création en 2005, Cerenis est soutenu par un actionnariat
historique prestigieux (Sofinnova Partners, HealthCap, Alta Partners,
EDF Ventures, DAIWA Corporate Investment, TVM Capital, Orbimed, IRDI/IXO
Private Equity et Bpifrance) et a réussi son entrée en bourse sur
Euronext en levant 53,4 millions d?euros en mars 2015.

A propos du CER-209

CER-209 est le premier candidat-médicament dans sa catégorie, celle des
agonistes du récepteur P2Y13. Le récepteur P2Y13 est un membre de la
famille bien connue des récepteurs P2Y, qui comprend notamment le
récepteur P2Y12, cible de médicaments à succès tels que l?agent
anti-thrombotique Clopidogrel (Plavix®). Les études précliniques ont
montré que le CER-209 agit sur la dernière étape de la voie RLT,
augmente la reconnaissance des HDL par le foie et facilite l?élimination
des lipides dans les selles, conduisant finalement à la régression de la
plaque d?athérome. En raison des effets métaboliques favorables observés
sur le foie au cours des expériences précliniques, le CER-209 peut aussi
offrir un mécanisme nouveau pour le traitement de la stéatohépatite non
alcoolique (NASH).

A propos du CER-001

CER-001 est un complexe obtenu par bioingénierie contenant de l’apoA-I
humaine recombinante, la protéine naturelle des HDL, et des
phospholipides dont un chargé négativement. Sa composition a été
optimisée afin d’imiter la structure et les propriétés bénéfiques des
HDL naturelles naissantes, autrement connues sous la dénomination
pré-bêta HDL. Son mécanisme d’action est d’augmenter l’apoA-I et le
nombre de particules HDL de façon transitoire. Ceci afin de stimuler
l?élimination du cholestérol et autres lipides en excès des tissus dont
la paroi artérielle puis de les transporter vers le foie pour
élimination via la voie métabolique appelée Transport Retour des Lipides
(“Reverse Lipid Transport” ou RLT). Les précédentes études cliniques de
phase II ont apporté d?importants résultats démontrant l?efficacité de
CER-001 à faire régresser l?athérosclérose dans plusieurs lits
vasculaires distincts chez des patients représentant l?ensemble du
spectre de l?homéostasie du cholestérol. La totalité des résultats à ce
jour indiquent que CER-001 effectue toutes les fonctions des pré-bêta
HDL naturelles et a le potentiel de devenir sur le marché le meilleur de
la classe des mimétiques de HDL.

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