ARIAD
Pharmaceuticals, Inc.
(NASDAQ : ARIA) a annoncé aujourd’hui la
conclusion de consultations auprès des autorités sanitaires américaines
et européennes concernant le protocole d’un essai randomisé de dosage
visant à évaluer trois doses initiales d’Iclusig® (ponatinib)
administrées chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique
en phase chronique (LMC-PC) réfractaire. L’essai, prévu pour mi-2015,
devrait permettre de déterminer l’utilisation optimale d’Iclusig®
chez ces patients. Environ 450 patients seront recrutés dans des centres
de recherche clinique dans le monde entier.

« Cet essai clinique devrait fournir des données importantes sur
l’efficacité du traitement à l’Iclusig® en commençant à des
doses inférieures à celle approuvée actuellement et en maintenant les
patients à un faible dosage. Nous espérons pouvoir ainsi mieux
caractériser le profil d’innocuité d’Iclusig® administré à
des doses initiales inférieures », a déclaré Frank
G. Haluska, M.D., Ph.D.
, vice-président directeur de la recherche et
du développement clinique et chef du service médical chez ARIAD. « Nous
espérons aussi que cet essai nous permettra d’explorer plus en détail
les stratégies de réduction de dose une fois que les patients auront
atteint une réponse cytogénétique majeure, afin de maximiser le rapport
bénéfice-risque d’une personne sous traitement. »

Grandes lignes du protocole de l’essai

Cette étude recrutera des patients atteints de LMC-PC résistants à au
moins deux inhibiteurs approuvés de la tyrosine kinase. Ces patients
seront répartis au hasard dans trois groupes égaux et recevront une dose
quotidienne de 45 mg (cohorte A), 30 mg (cohorte B) ou 15 mg (cohorte C)
d’Iclusig®. Les patients des cohortes A et B recevront une
dose quotidienne réduite de 15 mg une fois qu’ils auront atteint la
réponse cytogénétique majeure (RCM).

Le critère d’évaluation principal de l’essai est l’atteinte de la RCM à
12 mois pour chaque cohorte. Les critères d’évaluation secondaires
comprennent la fréquence d’événements vasculaires occlusifs dans chaque
groupe de dosage, les taux d’événements indésirables et les taux
d’événements indésirables graves. D’autres critères d’évaluation
secondaires incluent les taux de réponse cytogénétique, moléculaire et
hématologique, la tolérabilité, la durée de la réponse, le délai de
réponse, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression
et la survie globale.

Des rapports intermédiaires seront soumis à la Food and Drug
Administration des États-Unis et à l’Agence européenne des médicaments
et permettront de vérifier les données d’innocuité et d’efficacité
recueillies au cours de l’essai. Les patients seront recrutés dans 90
centres anticancéreux maximum dans le monde. Pour de plus amples
informations sur l’essai, les patients et les médecins doivent appeler
le numéro gratuit 855-552-7423 aux États-Unis, le numéro gratuit 800
00027423 dans l’Union européenne ou le numéro international +1
617-503-7423, ou contacter ARIAD par courriel à ClinicalTrials@ariad.com.

À propos des comprimés d’Iclusig® (ponatinib)

L’Iclusig® est approuvé aux États-Unis, dans l’Union
européenne, en Australie et en Suisse.

Aux États-Unis, l’Iclusig® est un inhibiteur tyrosine kinase
indiqué pour le :

  • Le traitement des patients adultes en phase chronique, accélérée ou
    blastique de leucémie myéloïde chronique porteurs de la mutation T315I
    ou des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à
    chromosome Philadelphie positif (LAL Ph+) porteurs de la mutation
    T315I.
  • Le traitement des patients adultes en phase chronique, accélérée ou
    blastique de leucémie myéloïde chronique ou de LAL Ph+ pour qui aucun
    autre traitement par inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK) n’est
    indiqué.

INFORMATIONS IMPORTANTES CONCERNANT L’INNOCUITÉ, Y COMPRIS L’ENCADRÉ
SUR LES MISES EN GARDE

MISE EN GARDE : OCCLUSION VASCULAIRE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et
HÉPATOTOXICITÉ

Voir la notice d’information complète pour consulter l’intégralité
des mises en garde

  • Occlusion vasculaire : des thromboses et occlusions artérielles et
    veineuses se sont produites chez au moins 27 % des patients traités à
    l’Iclusig
    ®, y compris infarctus du myocarde mortel,
    AVC, sténose des gros vaisseaux artériels du cerveau, maladie
    vasculaire périphérique grave et nécessité de revascularisations en
    urgence. Ces événements se sont produits chez des patients présentant
    ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris les patients
    âgés de moins de 50 ans. Surveiller les signes de thrombo-embolie et
    d’occlusion vasculaire. Interrompre ou arrêter immédiatement le
    traitement à l’Iclusig
    ®en cas d’occlusion
    vasculaire. Une évaluation des avantages et des risques doit guider
    une décision de reprise du traitement Iclusig
    ®.
  • Des cas d’insuffisance cardiaque, y compris des décès, se sont
    produits chez 8 % des patients traités à l’Iclusig
    ®.
    Surveiller la fonction cardiaque. Interrompre ou arrêter le traitement
    à l’Iclusig
    ®en cas d’insuffisance cardiaque nouvelle
    ou aggravée.
  • Des cas d’hépatotoxicité, d’insuffisance hépatique et de décès se
    sont produits chez les patients traités à l’Iclusig
    ®.
    Surveiller la fonction hépatique. Interrompre le traitement à l’Iclusig
    ®en
    cas de risque d’hépatotoxicité.

Occlusion vasculaire : des thromboses et occlusions artérielles
et veineuses, y compris infarctus du myocarde mortel, AVC, sténose des
gros vaisseaux artériels du cerveau, maladie vasculaire périphérique
grave et nécessité de revascularisations en urgence, se sont produites
chez au moins 27 % des patients traités à l’Iclusig® ayant
participé aux essais de phases I et II. L’Iclusig® peut aussi
entraîner une occlusion vasculaire récurrente ou multi-site. Dans
l’ensemble, 20 % des patients traités à l’Iclusig® ont
présenté une occlusion artérielle et un événement thrombotique de
gravité variée. Des cas d’occlusion vasculaire fatale et mortelle se
sont produits dans les 2 semaines suivant le début du traitement à
l’Iclusig® et chez des patients traités avec des doses
quotidiennes moyennes aussi faibles que 15 mg par jour. Le délai moyen
de l’apparition de la première occlusion vasculaire était de 5 mois. Ces
événements se sont produits chez des patients présentant ou non des
facteurs de risque cardiovasculaire, bien qu’ils aient été plus
fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux ayant des antécédents
d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie. Interrompre
ou arrêter immédiatement le traitement à l’Iclusig® chez les
patients qui présentent des événements d’occlusion vasculaire.

Insuffisance cardiaque : des cas d’insuffisance cardiaque fatale
et grave ou de dysfonction ventriculaire se sont produits chez 5 % des
patients traités à l’Iclusig® (22 sur 449). Huit pour cent
des patients (35 sur 449) ont connu une insuffisance cardiaque ou une
dysfonction ventriculaire gauche de gravité variée. Surveiller les
signes ou symptômes associés à une insuffisance cardiaque et les traiter
si l’état clinique le justifie, y compris l’interruption du traitement à
l’Iclusig®. Envisager l’interruption du traitement chez les
patients qui présentent une insuffisance cardiaque grave.

Hépatotoxicité : l’Iclusig® peut entraîner une
hépatotoxicité, y compris une insuffisance hépatique ou la mort. Une
insuffisance hépatique fulminante fatale s’est produite chez un patient
traité à l’Iclusig® une semaine après le début du traitement.
Deux autres cas mortels d’insuffisance hépatique aigüe se sont aussi
produits. Les cas mortels concernaient des patients atteints de LMC en
phase blastique (LMC-PB) ou de leucémie aigüe lymphoblastique à
chromosome Philadelphie positif (LAL Ph+). Des cas d’hépatotoxicité
grave se sont manifestés dans tous les groupes de maladie. Le traitement
à l’Iclusig® peut entraîner une élévation des taux de SGPT,
de SGOT ou les deux. Surveiller la fonction hépatique au début du
traitement, puis au moins une fois par mois ou si l’état clinique le
justifie. Interrompre, réduire ou suspendre le traitement à l’Iclusig®
si l’état clinique le justifie.

Hypertension : des cas d’hypertension liée au traitement (définie
comme une TA systolique ?140 mm Hg ou une TA diastolique ?90 mm Hg au
moins une fois) se sont produits chez 67 % des patients (300 sur 449).
Huit patients traités à l’Iclusig® (2 %) ont souffert
d’hypertension symptomatique liée au traitement considérée comme un
événement indésirable grave, y compris un cas (<1 %) de crise
hypertensive. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique
d’urgence pour les hypertensions associées à de la confusion, des maux
de tête, des douleurs thoraciques ou un essoufflement. Chez 131 patients
atteints d’hypertension de stade 1 au début du traitement, 61 % (80
patients sur 131) ont développé une hypertension de stade 2. Surveiller
et prendre en charge les élévations de tension artérielle au cours du
traitement à l’Iclusig® et traiter l’hypertension pour
normaliser la tension artérielle. Interrompre, réduire le dosage ou
suspendre le traitement à l’Iclusig® si l’hypertension n’est
pas contrôlée médicalement.

Pancréatite : des cas de pancréatite clinique se sont produits
chez 6 % des patients (28 sur 449) (5 % de grade 3) traités à l’Iclusig®.
La pancréatite a entraîné une suspension ou une interruption du
traitement chez 6 % des patients (25 sur 449). L’incidence de
l’élévation du taux de lipase liée au traitement était de 41 %. Vérifier
la lipase sérique toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois,
puis une fois par mois par la suite ou selon l’indication clinique.
Envisager de poursuivre la surveillance des taux de lipase sérique chez
les patients présentant des antécédents de pancréatite ou d’abus
d’alcool. Une interruption ou une réduction du dosage peut être
nécessaire. Si les élévations des taux de lipase sont accompagnées de
symptômes abdominaux, interrompre le traitement à l’Iclusig®
et évaluer les patients pour détecter toute pancréatite. Ne pas
envisager de reprendre le traitement à l’Iclusig® tant que
les symptômes n’ont pas complètement disparu ou que les taux de lipase
ne sont pas inférieurs à 1,5 x LSN.

Neuropathie : des cas de neuropathie périphérique et crânienne se
sont produits chez les patients traités à l’Iclusig®. Dans
l’ensemble, 13 % des patients (59 sur 449) traités à l’Iclusig®
ont connu un événement de neuropathie périphérique de gravité variée (2
%, grade 3/4). Dans des essais cliniques, les neuropathies périphériques
les plus courantes signalées étaient la neuropathie périphérique (4 %,
18 patients sur 449), la paresthésie (4 %, 17 patients sur 449),
l’hypoesthésie (2 %, 11 patients sur 449) et l’hyperesthésie (1 %, 5
patients sur 449). Une neuropathie crânienne s’est développée chez 1 %
des patients traités à l’Iclusig® (6 sur 449) (<1 %, grade
3/4). Parmi les patients qui ont présenté une neuropathie, la maladie
s’est manifestée au cours du premier mois du traitement chez 31 % des
patients (20 sur 65). Surveiller les symptômes de neuropathie, tels
qu’hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, inconfort, sensation de
brûlure, douleurs neuropathiques ou faiblesse. Envisager d’interrompre
le traitement à l’Iclusig® et d’évaluer si un risque de
neuropathie existe.

Toxicité oculaire : des toxicités oculaires graves entraînant la
cécité ou une vision trouble se sont produites chez les patients traités
à l’Iclusig®. Des toxicités rétiniennes, y compris ?dème
maculaire, occlusion veineuse rétinienne et hémorragie rétinienne, se
sont produites chez 3 % des patients traités à l’Iclusig®.
Une irritation conjonctivale ou cornéenne, une sécheresse oculaire ou
des douleurs oculaires se sont produites chez 13 % des patients. Des
symptômes de vision brouillée se sont manifestés chez 6 % des patients.
D’autres toxicités oculaires se sont produites, y compris cataractes,
glaucome, iritis, iridocyclite et kératite ulcéreuse. Effectuer un
examen complet des yeux au début du traitement, puis périodiquement par
la suite.

Hémorragie : des événements hémorragiques graves, y compris
fatals, se sont produits chez 5 % des patients (22 sur 449) traités à
l’Iclusig®. Des événements hémorragiques se sont manifestés
chez 24 % des patients. L’incidence d’événements hémorragiques graves
était supérieure chez les patients atteints de LMC en phase accélérée
(LMC-PA), de LMC-PB et de LAL Ph+. La plupart des événements
hémorragiques, mais pas tous, se sont produits chez des patients
atteints de thrombocytopénie de grade 4. Interrompre le traitement à
l’Iclusig® en cas d’hémorragie grave ou sévère et évaluer.

Rétention d’eau : des cas graves de rétention d’eau se sont
produits chez 3 % des patients (13 sur 449) traités à l’Iclusig®.
Un cas d’?dème cérébral a été fatal. Au total, 23 % des patients ont
fait de la rétention d’eau. Les événements de rétention d’eau les plus
courants étaient l’?dème périphérique (16 %), l’épanchement pleural (7
%) et l’épanchement péricardique (3 %). Surveiller les signes de
rétention d’eau et prendre en charge les patients si l’état clinique le
justifie. Interrompre, réduire ou suspendre le traitement à l’Iclusig®
si l’état clinique le justifie.

Arythmies cardiaques : des bradyarythmies symptomatiques
entraînant l’implantation d’un stimulateur cardiaque se sont produites
chez 1 % des patients (3 sur 449) traités à l’Iclusig®.
Conseiller aux patients de signaler les signes et symptômes suggérant un
rythme cardiaque lent (évanouissement, étourdissement ou douleurs
thoraciques). Des tachyarythmies supraventriculaires se sont produites
chez 5 % des patients (25 sur 449) traités à l’Iclusig®. La
fibrillation auriculaire était la tachyarythmie supraventriculaire la
plus courante et s’est produite chez 20 patients. Pour 13 d’entre eux,
l’événement a entraîné une hospitalisation. Conseiller aux patients de
signaler les signes et symptômes de rythme cardiaque rapide
(palpitations, étourdissement). Interrompre le traitement à l’Iclusig®
et évaluer.

Myélosuppression : des cas de myélosuppression grave (grade 3 ou
4) se sont produits chez 48 % des patients (215 sur 449) traités à
l’Iclusig®. L’incidence de ces événements était plus
fréquente chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+
que chez les patients atteints de LMC-PC. Procéder à une numération
sanguine complète toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois,
puis une fois par mois par la suite ou selon l’indication clinique.
Ajuster ensuite la dose en conséquence.

Syndrome de lyse tumorale : deux patients (<1 %) à un stade
avancé de la maladie (LMC-PA, LMC-PB ou LAL Ph+) traités à l’Iclusig®
ont développé un syndrome de lyse tumorale grave. Une hyperuricémie
s’est produite dans l’ensemble chez 7 % des patients (30 sur 449) ; la
majorité était atteinte de LMC-PC (19 patients). En raison du risque de
syndrome de lyse tumorale chez les patients à un stade avancé de la
maladie, assurer une hydratation adéquate et traiter les taux élevés
d’acide urique avant de commencer le traitement à l’Iclusig®.

Cicatrisation compromise des plaies et perforation gastro-intestinale
:
l’Iclusig® pouvant compromettre la cicatrisation des
plaies, interrompre le traitement au moins 1 semaine avant toute
intervention chirurgicale majeure. Une perforation gastro-intestinale
grave (fistule) s’est produite chez un patient 38 jours après une
cholécystectomie.

Toxicité embryo-f?tale : l’Iclusig® peut être nuisible
au f?tus. Si l’Iclusig® est utilisé pendant la grossesse ou
si la patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être
informée du danger potentiel pour le f?tus. Conseiller aux femmes
d’éviter de tomber enceinte pendant le traitement à l’Iclusig®.

Réactions indésirables non hématologiques les plus courantes : (?20
%) étaient hypertension, rash, douleurs abdominales, fatigue, maux de
tête, peau sèche, constipation, arthralgie, nausée et pyrexie. Les
réactions indésirables hématologiques comprenaient la thrombocytopénie,
l’anémie, la neutropénie, la lymphopénie et la leucopénie.

Veuillez consulter la notice
d’information
américaine complète de l’Iclusig®,
y compris l’encadré des mises en garde, pour des informations
complémentaires importantes concernant la sécurité.

À propos d?ARIAD

ARIAD Pharmaceuticals, Inc., basée à Cambridge, dans le Massachusetts et
à Lausanne, en Suisse, est une société mondiale intégrée en soins
oncologiques, qui s?est donnée pour objectif de transformer la vie des
patients cancéreux grâce à des médicaments révolutionnaires. ARIAD
travaille actuellement sur de nouveaux médicaments pour faire progresser
le traitement de diverses formes de leucémies chroniques et aiguës, du
cancer du poumon et d?autres cancers difficiles à traiter. ARIAD fait
appel à des approches informatiques et structurelles pour concevoir des
médicaments à base de petites molécules pour contrecarrer la résistance
aux médicaments anticancéreux existants. Pour de plus amples
informations, consultez le site http://www.ariad.com ou
suivez ARIAD sur Twitter (@ARIADPharm).

Ce communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs », y compris
notamment des déclarations concernant une prochaine étude de dosage du
ponatinib et de son potentiel à explorer plus en détail les stratégies
de réduction de dose une fois que les patients ont atteint une réponse
cytogénétique majeure. Les énoncés prospectifs sont basés sur les
attentes de la société et sont sujets à certains facteurs, risques et
incertitudes, susceptibles d?entraîner un écart important entre les
résultats réels, l?issue des événements, le calendrier et la performance
et les résultats exprimés ou impliqués par lesdits énoncés. Ces risques
et incertitudes incluent, notamment, les données précliniques et les
premières données cliniques qui peuvent ne pas être reproduites dans des
études cliniques ultérieures, les coûts associés à nos activités de
recherche, de développement, de fabrication et autres, le recrutement,
la conduite, le calendrier et les résultats des études précliniques et
cliniques de nos produits candidats, l’adéquation de nos ressources
financières et la disponibilité de financement complémentaire, ainsi que
d?autres facteurs de risque présentés en détail dans les rapports de la
société déposés auprès de la Commission des valeurs mobilières des
États-Unis (Securities Exchange Commission). Les informations contenues
dans le présent communiqué de presse sont considérées comme valides à la
date de leur publication. La société n?envisage nullement, à l?avenir,
de mettre à jour ces déclarations prospectives, afin de les conformer
aux résultats réels ou à des changements survenus au sein de la société,
sauf dans la mesure où l?exigent les lois en vigueur.

Iclusig® est une marque déposée d?ARIAD Pharmaceuticals, Inc.

Le texte du communiqué issu d?une traduction ne doit d?aucune manière
être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse
foi est celle du communiqué dans sa langue d?origine. La traduction
devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.

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ARIAD annonce le début de son essai de dosage de phase II d'Iclusig® (ponatinib) mi-2015

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