Les difficultés imposées par les styles de vie modernes (lumière
artificielle, travail en horaires décalés et décalage horaire, entre
autres) témoignent de la robustesse et de la plasticité de la régulation
circadienne, et reflète la centralité des horloges du corps dans la
protection de la santé. La découverte des mécanismes complexes des
rythmes circadiens révèle comment les perturbations de cette
coordination contribuent à certaines pathologies et indiquent de
nouveaux traitements de pathologies aussi variées que l’obésité et les
troubles du sommeil.
De nombreuses activités biologiques fluctuent au cours d’un cycle
d’environ 24 heures : le cycle sommeil-veille et l’alimentation sont
deux cycles évidents, auxquels s’ajoutent l’humeur, la cognition, la
circulation, la fonction cardiaque, la digestion, les réponses
immunitaires et la libération de certaines hormones, qui sont toutes
régulées par des mécanismes organiques hiérarchisés. Bien que les
réseaux de gènes et de protéines dont dépendent ces horloges soient
maintenant connus, de nouvelles recherches révèlent la complexité des
mécanismes et l’importance du rôle des horloges internes pour la santé
et les maladies. Le 5 décembre 2014, lors du Colloque Médecine et
Recherche de la Fondation IPSEN consacré à l?endocrinologie, 13
scientifiques européens et américains de premier plan étudieront les
découvertes récentes sur la manière dont les horloges régulent les
apports énergétiques au sein de l?organisme, ce qui pourrait avoir
d?importantes implications pour le traitement de l’obésité, du diabète
de type 2 et même du cancer. Ce colloque est organisé par Paolo
Sassone-Corsi (University of California, Irvine, USA) et Yves
Christen (Fondation IPSEN, Paris, France).
La plupart des organismes, des bactéries aux humains, ont des cycles
d’activité quotidiens associés aux conditions externes. Les exemples les
plus évidents chez les animaux sont le sommeil et la veille, ainsi que
l’alimentation et le repos. Appelés “rythmes circadiens” parce qu’ils
ont une période d’environ une journée, ils persistent dans des
conditions expérimentalement constantes, ce qui indique qu’ils sont
dirigés par une horloge interne ou un oscillateur circadien.
Normalement, l’exposition aux fluctuations quotidiennes dans des
conditions externes, telles que le cycle de lumière et d?obscurité,
synchronise les oscillateurs circadiens avec l’environnement. Il est à
présent bien établi que les horloges circadiennes existent à de nombreux
niveaux dans le corps, dans les cellules individuelles, les tissus, les
organes et les systèmes, régissant l’activité de nombreux processus
biochimiques et physiologiques, notamment la digestion, le métabolisme
et la sécrétion des hormones (Joseph Bass, Northwestern University,
Chicago, États-Unis). Même les cellules tumorales ont leurs propres
horloges, bien qu’elles répondent également à celle de leur hôte (Steven
Brown, Université de Zurich, Suisse).
Ces multiples horloges forment un réseau d’oscillateurs qui est
essentiel pour coordonner les activités du corps. Les oscillations
apportent un équilibre dynamique qui empêche la désensibilisation des
processus cellulaires (Stafford Lightman, University of Bristol,
Royaume-Uni) et fournit la plasticité permettant de gérer les
modifications dans des conditions externes, telles que la disponibilité
de nourriture (Sassone-Corsi).
Les oscillations surviennent dans les cellules au cours de l’activation
et de l’atténuation périodiques de certains gènes responsables de
l’horloge, impliquant des boucles de rétroaction et d’anticipation
moléculaires complexes fonctionnant à plusieurs niveaux (Joseph
Takahashi, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas,
États-Unis ; Michael Hastings, MRC Laboratory of Molecular
Biology, Cambridge, R-U). Deux protéines de l’horloge, qui activent
les principaux gènes responsables de l’horloge, interagissent également
avec les régions régulatrices de milliers d’autres gènes. Les facteurs
de transcription spécifiques sont liés à différentes phases du cycle
circadien dans les cellules hépatiques (Mitchell Lazar, University of
Pennsylvania, Philadelphie, États-Unis). Les mécanismes
épigénétiques tels que la remodélisation de la chromatine agissent en
parallèle pour augmenter la plasticité de la réponse (Sassone-Corsi), et
la stabilité de l?ARN messager, qui affecte sa traduction en protéines,
est contrôlée par un gène exprimé cycliquement (Carla Green, University
of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, États-Unis). À un
autre niveau, la modification chimique de l’activité de certaines
protéines par un processus appelé phosphorylation est sous contrôle
circadien (Louis Ptá?ek, Howard Hughes Medical Institute, San
Francisco, États-Unis). Les oscillations des réactions d’oxydation
et de réduction peuvent également apporter une contribution
substantielle, un mécanisme ancien présent dans la plupart des
organismes (Akhilesh Reddy, University of Cambridge, R-U).
Les aliments semblent être le facteur qui synchronise les horloges
cellulaires qui régulent l’activité métabolique. La mouche du vinaigre, Drosophila
melanogaster, a deux horloges opposées impliquées dans le rythme
alimentaire : la première, dans la graisse corporelle (le foie de la
mouche), promeut le stockage des nutriments ; l’autre, dans le système
nerveux, régule leur libération. La modification du moment où la
nourriture est disponible affecte l’horloge du tissu adipeux corporel,
mais pas l’horloge neurale (Amita Sehgal, University of Pennsylvania,
Philadelphie, États-Unis). L’importance des horloges cellulaires
dans le contrôle métabolique est démontrée au moyen de perturbations des
gènes circadiens de souris, qui développent des symptômes de syndrome
métabolique tels qu’une prise de poids et un dysfonctionnement de la
régulation du glucose (Bass). Inversement, des souris dépourvues de gène
de la Nocturnine, une enzyme produite de manière rythmique, impliquée
dans la stabilité de l’ARNm dans les tissus métaboliquement actifs, sont
résistantes à la prise de poids, car elles traitent de manière
inefficace les lipides alimentaires (Green). Un facteur de
transcription, Rev-erb, qui interagit avec les gènes de l’horloge, est
essentiel à la régulation circadienne du métabolisme lipidique dans les
cellules hépatiques (Lazar) et une enzyme qui est un capteur du glucose
promeut la transcription des gènes responsables de l’horloge de manière
périodique (Ptá?ek).
Le contrôle circadien du métabolisme corporel semble être médié par les
mitochondries, les centrales électriques de chaque cellule, mais le
métabolisme est également régulé indépendamment par le sommeil et
supprimé par une privation chronique de sommeil (Brown). L’activité
locomotrice de la Drosophile– l’équivalent chez la mouche du
cycle sommeil-éveil – dépend d’un réseau de multiples oscillateurs
situés dans environ 150 neurones, les niveaux de lumière déclenchant
différents sous-ensembles de neurones impliqués dans l’activité du matin
et le repos du soir (François Rouyer, CNRS UPR 3294, Gif-sur-Yvette,
France). Des rythmes de sommeil perturbés sont courants chez les
personnes présentant un trouble du spectre de l?autisme et des mutations
génétiques perturbant une voie impliquant la mélatonine régulant le
sommeil sont également liées à l’autisme – des mutations affectant les
gènes responsables de l’horloge sont également possibles (Thomas
Bourgeron, Institut Pasteur, Paris, France).
La hiérarchie des oscillateurs circadiens dans les cellules, les tissus
et les organes nécessite un coordinateur. Chez les mammifères, cette
horloge supérieure est un petit centre dans le cerveau : le noyau
suprachiasmatique (NSC) de l’hypothalamus, qui coordonne les rythmes
endocriniens, métaboliques et comportementaux (Hastings). Ses
10 000 neurones et cellules gliales forment un régulateur étroitement
couplé qui reçoit des informations directement de la rétine, via
laquelle il synchronise tous les autres oscillateurs sur l’heure du
soleil. Quant à l’oscillateur neuronal, il dépend de la boucle de
rétroaction moléculaire intracellulaire qui régule les gènes
responsables de l’horloge. L’axe hypothalamique-pituitaire-surrénalien,
la voie endocrine médiant les variations circadiennes dans la réponse au
stress, est une voie recevant directement les informations du NSC.
Cependant, la libération des hormones de stress présente également des
fluctuations horaires indépendantes des informations du NSC, mais
résulte d’une boucle entre la glande pituitaire et le cortex surrénal
(Lightman).
La Fondation Ipsen
Créée en 1983 sous l’égide de la Fondation de France, la Fondation Ipsen
a pour vocation de contribuer au développement et à la diffusion des
connaissances scientifiques. Inscrite dans la durée, l’action de la
Fondation Ipsen vise à favoriser les interactions entre chercheurs et
cliniciens, échanges indispensables en raison de l’extrême
spécialisation de ces professions. L’ambition de la Fondation Ipsen est
d’initier une réflexion sur les grands enjeux scientifiques des années à
venir. La Fondation a développé un important réseau international
d’experts scientifiques qu?elle réunit régulièrement dans le cadre de
Colloques Médecine et Recherche, consacrés à six grands thèmes: la
maladie d’Alzheimer, les neurosciences, la longévité, l’endocrinologie,
l’arbre vasculaire et le cancer. Par ailleurs, la Fondation Ipsen a
initié, à partir de 2007, plusieurs séries de réunions en partenariat
avec le Salk Institute, le Karolinska Institutet, le Massachusetts
General Hospital, les Days of Molecular Medicine Global Foundation,
ainsi qu?avec les revues Nature, Cell et Science. La Fondation Ipsen a
publié plus d?une centaine d?ouvrages et a attribué plus de 250 prix et
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