Alexion Pharmaceuticals a annoncé aujourd’hui que des chercheurs avaient
présenté des données provenant des phases de prolongation ouvertes de
deux études de phase 2 portant sur l’asfotase alfa, une thérapie
expérimentale de remplacement d’enzyme, chez les patients pédiatriques
atteints d’hypophosphatasie (HPP).^1,2 Dans les études en
cours, les chercheurs ont observé des améliorations constantes de la
croissance, de la force, de la fonction physique et d’autres mesures clé
chez les patients pédiatriques atteints d’hypophosphatasie (HPP),
traités par asfotase alfa pendant une période pouvant aller jusqu’à
trois ans. L’hypophtosphatasie est une maladie métabolique génétique,
chronique et progressive ultra-rare qui peut aboutir à des dommages
permanents à plusieurs organes vitaux, à une destruction et une
déformation osseuses, et à un décès précoce. ^3-7 Les données
ont été présentées aujourd’hui lors de la 53e rencontre
annuelle de la Société européenne d’endocrinologie pédiatrique (ESPE)
qui s’est tenue à Dublin, en Irlande, suite à la présentation de données
similaires au début du mois lors de la réunion de la American Society
for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2014.^8,9

“Les patients pédiatriques atteints d’une forme grave d’hypophosphatasie
doivent faire face à des défis importants en termes de croissance, de
développement et de fonction physique,” a déclaré Martin Mackay, Ph.D.,
Vice-président exécutif et responsable global de la Recherche et du
Développement chez Alexion. “Les chercheurs ont relevé des améliorations
significatives des étapes de développement telles la taille, la force,
l’agilité et la fonction motrice lors des trois années de traitement par
asfotase alfa.”

L’Asfotase Alfa chez les nourrissons et les jeunes enfants atteints
d’hypophosphatasie: résultats de l’étude de prolongation (Extrait FC2.1)

Dans une présentation orale réalisée aujourd’hui, les chercheurs ont
signalé que chez les nourrissons et les jeunes enfants gravement
atteints d’hypophosphatasie (âgés de 3 ans et plus au début de l’étude,
N=11) traités par asfotase alfa pendant une période pouvant aller
jusqu’à trois ans, ont été observées des améliorations durables de la
croissance et de la fonction physique.¹ Ces conclusions
provenaient de la phase de prolongation d’une étude multinationale
ouverte de phase 2 portant sur le traitement à base d’asfotase chez les
enfants gravement atteints d’hypophosphatasie.

Parmi les données présentées aujourd’hui lors de la réunion de l’ESPE,
les investigateurs ont constaté que les patients traités par asfotase
alfa présentaient une amélioration du poids telle que mesurée par le
modèle Z-score. Le poids Z-score moyen était de -3,8 au départ; au cours
du traitement, le changement moyen du Z-score à compter du départ a
augmenté régulièrement, passant de +0,6 à un an à +2,6 à trois ans. En
outre, tel que reporté lors de l’ASBMR, une amélioration de la
croissance telle que mesurée par le Z-score de la taille/la longueur a
également été relevée chez les patients traités. Le Z-score moyen en
termes de taille/de longueur était de -3,7 au départ, ce qui indique un
retard marqué par rapport à ses homologues; au cours du traitement,
l’écart moyen par rapport à la valeur initiale du Z-score a augmenté
régulièrement, passant de +1,2 à un an à +2,3 à trois ans. Les patients
traités par asfotase alfa ont également amélioré leur fonction motrice
globale, leur fonction motrice fine et leur fonction cognitive.

“Nous sommes heureux de signaler des améliorations régulières de la
croissance et du poids des nourrissons et des jeunes enfants atteints
d’hypophosphatasie grave et traités par asfotase alfa pendant une
période pouvant aller jusqu’à trois ans,” a déclaré l’auteur principal
de cette étude, le Professeur Nick Bishop, Professeur de maladie osseuse
pédiatrique au Mellanby Centre for Bone Research de l’Université de
Sheffield. “Nous avons également observé des améliorations importantes
des capacités motrices globales, des capacités motrices fines et des
capacités cognitives tout au long de la période de traitement. Ces
conclusions sont significatives étant donné les défis en termes de
développement et le retard de développement souvent associé à une
hypophosphatasie grave.”

L’Asfotase alfa a généralement été bien tolérée lors de l’étude de
prolongation. Les effets secondaires les plus courants étaient la
pyrexie (7/10), les réactions légères ou modérées au point d’injection
(6/10) et l’infection de l’appareil respiratoire supérieur (6/10). Trois
effets secondaires graves, en lien potentiel avec le traitement, ont été
relevés: la craniosynostose, la surdité de transmission et l’hépatite
chronique légère. La craniosynostose conductive et la surdité ont toutes
deux été relevées chez le même patient; il s’agit de conclusions
précédemment associées à l’hypophosphatasie. L’hépatite a été signalée
chez un patient suivant un traitement contre l’asthme, qu’il avait
interrompu; les tests de la fonction hépatique figuraient dans les
limites normales de la dernière évaluation. Quatre patients ont été
testés positifs en termes de neutralisation des anticorps, sans impact
apparent sur l’efficacité ou la sécurité du traitement.

L’Asfotase Alfa chez les enfants atteints d’hypophosphatasie :
résultats de l’étude de prolongation (Extrait FC2.1)

Lors d’une présentation orale distincte effectuée aujourd’hui, les
chercheurs ont signalé que les enfants atteints d’hypophosphatasie (âgés
de 5 à 12 ans au début de l’étude, N=13), traités par asfotase alfa, ont
connu un progrès significatif en termes de taille et d’améliorations
rapides et durables de la force, de l’agilité et de la fonction physique.²
Les données provenaient de la phase de prolongation d’une étude
internationale ouverte de phase 2 portant sur le traitement à base
d’asfotase alfa chez les patients atteints d’hypophosphatasie.

Dans les données présentées lors de l’ESPE, les chercheurs ont rapporté
des améliorations de la force musculaire de l’abducteur de la hanche
droite au cours du traitement, passant de la valeur initiale prévue de
48% à la valeur de 83% prévue lors de la dernière évaluation (p=0,001).
En outre, et comme rapporté lors de l’ASBMR, l’amélioration de la
croissance, telle que mesurée par le Z-score de taille, a été observée
chez les patients traités – d’une valeur initiale moyenne de -1,26 à une
valeur moyenne de -0,72 lors de la dernière évaluation (p=0,0027).
Des améliorations de la force et de l’agilité ont également été
observées chez les patients traités, telles que mesurées par le test
d’équilibre de Bruininks-Oseretsky, Second Edition (BOT-2). Le score
composite normalisé BOT-2 s’est amélioré, passant d’un score moyen de 28
comme valeur initiale à un score moyen de 50 lors de la dernière
évaluation ( p<0,0008), qui correspond au score moyen de leurs
homologues sains normaux.

“Dans les données présentées lors de l’ESPE, nous avons constaté que les
enfants atteints d’hypophosphatasie ayant bénéficié d’un traitement à
base d’asfotase alfa produisaient des résultats encourageants en termes
de taille, ainsi que des améliorations rapides et durables de la force
musculaire et de l’agilité,” a déclaré l’auteur principal de l’étude
Katherine L. Madson, M.D., Ph.D., du Center for Metabolic Bone Disease
and Molecular Research des hôpitaux Shriners pour enfants de la ville de
St. Louis. “Ces enfants avaient auparavant des difficultés à marcher et
souffraient d’une faiblesse musculaire qui limitait leur fonction
physique; l’amélioration constatée dans cette étude s’est avérée
significative pour ces patients et leur famille.”

L’Asfotase alfa a généralement été bien tolérée au cours de cette étude.
Les effets secondaires les plus courants correspondaient à des réactions
légères ou modérées du site d’injection. Aucun décès, aucun effet
secondaire grave ni interruption de traitement n’a été constaté pour
cause d’effet secondaire, au cours des trois années qu’a duré le
traitement dans le cadre de cette étude. Douze patients ont été testés
positifs aux anticorps anti-asfotase, dont deux qui possédaient des
anticorps neutralisants sans effet apparent sur l’efficacité ou la
sécurité de l’étude.

À propos de l?hypophosphatasie (HPP)

L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie métabolique génétique,
chronique et progressive ultra-rare caractérisée par une défaillance de
la minéralisation osseuse pouvant aboutir à une destruction ou à une
déformation osseuse, une profonde faiblesse musculaire, des crises, une
insuffisance respiratoire et un décès précoce. ^3-7

L’hypophosphatasie est due à des mutations du gène codant un enzyme
connu sous le nom de phosphatase alcaline non-spécifique à un tissu.^3,4 Dans
l’hypophosphatasie, la défaillance génétique peut affecter des personnes
quel que soit leur âge. ⁵ L’hypophosphatasie est classifiée
selon l’âge du patient à l’apparition des symptômes de la maladie,
tandis que l’hypophosphatasie pédiatrique est définie comme la
manifestation du premier symptôme avant l’âge de 18 ans.

L’hypophosphatasie peut avoir des conséquences dévastatrices pour les
patients, quel que soit l’étape de leur vie. ³ Les patients
pédiatriques atteints d’hypophosphatasie ont un taux de mortalité élevé,
avec 73% de mortalité signalé lors d’une étude d’histoire naturelle à 5
ans.¹⁰ Chez ces patients, la mortalité est
principalement due à une défaillance respiratoire.^3,7,11 Chez
les patients survivant à l’adolescence et à l’âge adulte, les séquelles
cliniques à long terme incluent des fractures récurrentes ne guérissant
pas, une faiblesse invalidante, des douleurs graves et la nécessité
d’utiliser des dispositifs d’assistance ambulatoire, tels des fauteuils
roulants, des déambulateurs à roulettes et des cannes. ^3,10

À propos de l?asfotase alfa

L?asfotase alfa est le premier traitement enzymatique substitutif ciblé
expérimental et hautement novateur de sa classe. L?asfotase alfa a été
conçu en fonction de la cause sous-jacente de la HAPP en normalisant le
processus métabolique héréditaire défectueux et en prévenant ou en
faisant régresser les complications graves et souvent létales causées
par les dérèglements permanents du métabolisme minéral.

En 2013, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé
la désignation « thérapie révolutionnaire » à l?asfotase alfa. Selon la
FDA, cette désignation a pour but d’accélérer le développement d?un
médicament pour le traitement d?une maladie grave ou potentiellement
mortelle lorsque des données cliniques préliminaires indiquent que ce
médicament permet une amélioration substantielle d’un ou de plusieurs
paramètres cliniques par rapport aux médicaments existants.

L’Asfotase alfan n’est approuvée dans aucun pays. En avril 2014, Alexion
a déposé, auprès de la FDA, une demande d’autorisation de produit
biologique pour l’asfotase alfa comme traitement des patients atteints
d’hypophosphatasie. En juillet 2014, une demande d’homologation de mise
en marché (AMM) pour l’asfotase alfa a été validée et une évaluation
accélérée a été réalisée par l’Agence européenne des médicaments (EMA).

À propos d?Alexion

Alexion est une société biopharmaceutique qui se consacre à la prise en
charge des patients atteints d’affections graves rares à travers
l’innovation, le développement et la commercialisation de produits
thérapeutiques qui changent la vie. Pour en savoir plus à propos
d’Alexion, veuillez consulter le site: www.alexionpharma.eu.

Références

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Function and Height Improvement in Infants and Young Children Treated
with Asfotase Alfa for up to 3 Years. Poster presented at the 53^rd
Annual European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) Meeting,
Dublin, Ireland, September 19, 2014. Abstract FC2.1.

2. Madson KL, Rockman-Greenberg C, Melian A, et al. Asfotase Alfa:
Sustained Improved Growth and Function with Extended Treatment in
Children with Hypophosphatasia. Poster presented at the 53^rd
Annual European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) Meeting,
Dublin, Ireland, September 19, 2014. Abstract FC2.2.

3. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev.
2013;10(suppl 2):380-388.

4. Whyte MP. Hypophosphatasia: nature?s window on alkaline phosphatase
function in humans. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ, eds. Principles
of Bone Biology. Vol 1. 3rd ed. San Diego, CA: Academic Press;
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5. Whyte MP, Greenberg CR, Salman N, et al. Enzyme-replacement therapy
in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med.
2012;366(10):904-913.

6. Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with
hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990; 65(1):130-131.

7. Baumgartner-Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, et al.
Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile
hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C,
p.M226T; c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline
phosphatase gene. Bone. 2007; 40(6):1655-1661.

8. Whyte MP, Simmons JH, Lutz RE. Enzyme-replacement therapy in
life-threatening hypophosphatasia: The 3-year experience with asfotase
alfa. Poster presented at the American Society for Bone and Mineral
Research (ASBMR) 2014 Annual Meeting, Houston, September 12, 2014.
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9. Madson KL, Rockman-Greenberg C, Whyte MP. Asfotase alfa: Sustained
improvements in hypophosphatasia-related rickets, physical function, and
pain during 3 years of treatment for severely affected children.
Presented at the American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)
2014 Annual Meeting, Houston, September 14, 2014. Abstract 1081.

10. Whyte MP, Leung E, Wilcox W, et al. Hypophosphatasia: a
retrospective natural history study of the severe perinatal and
infantile forms. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic
Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting,
Vancouver, B.C., Canada, May 5, 2014. Abstract 752416.

11. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Hofmann C, et al. Improved survival
with asfotase alfa treatment in pediatric patients with hypophosphatasia
at high risk of death. Presented at the American Society for Bone and
Mineral Research (ASBMR) 2014 Annual Meeting, Houston, September 14,
2014. Abstract 1097.

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être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse
foi est celle du communiqué dans sa langue d?origine. La traduction
devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.