Celgene International Sarl (NASDAQ : CELG) a annoncé aujourd?hui que le
Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l?Agence européenne des
médicaments (EMA) a adopté un avis favorable pour le REVLIMID^®
pour le traitement des patients souffrant d?anémie dépendante des
transfusions due à des syndromes myélodysplasiques (SMD) de risque
faible ou intermédiaire 1, associés à une suppression isolée de
l?anomalie cytogénétique 5q, lorsque les autres options thérapeutiques
s?avèrent insuffisantes ou inadaptées.

Le CHMP, qui examine les demandes de tous les 27 pays membres de l?Union
européenne (UE), ainsi que de la Norvège et de l?Islande, a recommandé
l?approbation du REVLIMID pour cette indication. La Commission
européenne, qui suit généralement les recommandations du CHMP, devrait
prendre sa décision définitive au cours des deux ou trois prochains
mois. Le cas échéant, les conditions détaillées d?utilisation de ce
produit seront décrites dans le résumé actualisé des caractéristiques du
produit (RCP), qui sera publié dans la version révisée du rapport
européen public d?évaluation (EPAR).

Le SMD est un type de cancer dans lequel la production de cellules
sanguines et de plaquettes par la m?lle osseuse est perturbée, ce qui
peut souvent entraîner une grave anémie, des infections et des
saignements. Environ 50 % des personnes atteintes de SMD présentent une
forme d?anomalie chromosomique (cytogénétique), et 30 % d?entre elles
sont susceptibles de présenter l?anomalie spécifique de délétion 5q. En
général, le SMD à délétion 5q est associé à un diagnostic défavorable –
notamment lorsque d?autres anomalies cytogénétiques sont présentes –
ainsi qu?à un risque accru de SMD conduisant à une leucémie myéloïde
aiguë (LAM).

« L?avis favorable du CHMP constitue un jalon important dans les efforts
de Celgene pour fournir le REVLIMID aux patients atteints de SMD à
travers l?Union européenne, qui présentent une anomalie cytogénétique
isolée de délétion 5q, » a déclaré Alan Colowick, Président de Celgene
pour la zone EMEA. « À la suite de la décision définitive que prendra la
Commission européenne au cours des prochains mois, nous pouvons
commencer à bâtir notre partenariat auprès de nos nombreux intervenants
afin de garantir à nos patients l?accès à cette nouvelle option de
traitement. »

Pour délivrer son avis favorable, le CHMP s?est basé sur les résultats
de l?étude clinique de phase III aléatoire, multicentrique, à double
aveugle et contrôlée versus placebo MDS-004. Plus vaste essai impliquant
des patients atteints de SMD à délétion 5q réalisé jusqu?à ce jour,
l?étude MDS-004 a comparé l?efficacité et l?innocuité d?une dose orale
quotidienne de REVLIMID (5 ou 10 mg par voie orale, une fois par jour
les jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours) et un placebo chez 205
patients de 37 centres participants à travers l?Europe.

À propos de REVLIMID

REVLIMID est approuvé en combinaison avec la dexaméthasone pour le
traitement de patients atteints d?un myélome multiple qui ont bénéficié
préalablement d?au moins un traitement dans près de 70 pays, notamment
en Europe, aux Amériques, au Moyen-Orient et en Asie, et en association
avec la dexaméthasone pour le traitement de patients dont la maladie a
progressé après un traitement en Australie et en Nouvelle-Zélande.

REVLIMID est également approuvé aux États-Unis, au Canada, en Suisse, en
Australie, en Nouvelle-Zélande et dans plusieurs pays d?Amérique latine,
ainsi qu?en Malaisie et en Israël pour l?anémie avec dépendance
transfusionnelle du fait de SMD de risque faible ou intermédiaire 1
associés à une anomalie cytogénétique de délétion 5q avec ou sans
anomalies cytogénétiques supplémentaires. Des dossiers d?autorisation de
mise sur le marché sont actuellement en cours d?évaluation dans un
certain nombre d?autres pays.

Informations réglementaires pour Revlimid aux États-Unis

REVLIMID^® (lénalidomide) est approuvé, en
combinaison avec la dexaméthasone, pour le traitement des patients
atteints d?un myélome multiple (MM) qui ont bénéficié préalablement d?au
moins un traitement.

REVLIMID^® (lénalidomide) est indiqué pour le
traitement des patients atteints d?anémie avec dépendance
transfusionnelle due à des syndromes myélodysplasiques de risque faible
à intermédiaire 1 associés à une délétion 5q avec ou sans autres
anomalies cytogénétiques.

Informations importantes de sécurité

AVERTISSEMENT : TOXICITÉ EMBRYO-F?TALE,
TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE et THROMBOSE VEINEUSE

TOXICITÉ EMBRYO-F?TALE

Ne pas utiliser REVLIMID pendant la grossesse. Le lénalidomide, un
analogue du thalidomide, a généré des anomalies des membres lors d?une
étude du développement chez les singes. Le thalidomide est un tératogène
humain connu qui génère des anomalies congénitales graves et
potentiellement mortelles chez les humains. La prise de lénalidomide
pendant la grossesse peut entraîner des anomalies congénitales ou le
décès d?un f?tus en développement. Les femmes en âge de procréer doivent
obtenir deux tests de grossesse négatifs avant de commencer un
traitement au REVLIMID. Elles doivent utiliser deux modes de
contraception ou s?abstenir en permanence de tout rapport hétérosexuel
pendant le traitement au REVLIMID et pendant les quatre semaines qui
suivent. Pour éviter l?exposition du f?tus au lénalidomide, REVLIMID
n?est disponible que dans le cadre d?un programme de distribution
restreinte appelé REVLIMID REMS^?(anciennement
programme « RevAssist^® »).

Des informations sur le programme REVLIMID REMS? sont disponibles sur
le site www.celgeneriskmanagement.com
ou en composant le numéro vert du fabricant : 1-888-423-5436.

TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE (Neutropénie et thrombocytopénie)

REVLIMID peut provoquer une neutropénie et une thrombocytopénie
graves. Quatre-vingt pour cent des patients atteints de SMD associés à
une délétion 5q ont nécessité de retarder / réduire le dosage au cours
de l?étude majeure. Trente-quatre pour cent des patients ont nécessité
un deuxième report / une deuxième réduction du dosage. Une toxicité
hématologique de grade 3 ou 4 a été observée chez 80 % des patients
participant à l?étude. L?hémogramme complet de patients sous traitement
contre des SMD associés à une délétion 5q doit être surveillé chaque
semaine pendant les 8 premières semaines de traitement et au moins une
fois par mois par la suite. Certains patients peuvent nécessiter une
interruption et/ou une réduction du dosage. Certains patients pourraient
avoir besoin de produits sanguins et/ou de facteurs de croissance.

THROMBOSE VEINEUSE

Le REVLIMID a démontré un risque considérablement accru de thrombose
veineuse profonde et d?embolisme pulmonaire chez les patients atteints
de MM qui ont été traités par une polythérapie au REVLIMID et à la
dexaméthasone. Il est conseillé aux patients et aux médecins de
surveiller les signes et symptômes de thromboembolie. Il faut
recommander aux patients de consulter un médecin s?ils développement des
symptômes comme un manque de souffle, des douleurs thoraciques ou une
tuméfaction des bras ou des jambes. On ignore si un traitement
prophylactique anticoagulant ou antiplaquettaire prescrit en conjonction
avec le REVLIMID pourrait réduire le risque d?événements de thrombose
veineuse. La décision de prendre des mesures prophylactique doit être
prise avec prudence, après une évaluation des facteurs de risques
sous-jacents d?un patient individuel.

CONTRE-INDICATIONS

Grossesse :

• REVLIMID peut entraîner des lésions f?tales lorsqu?il est administré à
  une femme enceinte. Le lénalidomide est contre-indiqué chez les femmes
  enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la
  patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être tenue
  informée des risques potentiels pour le f?tus.

Réactions allergiques :

• REVLIMID est contre-indiqué chez les patients ayant démontré une
  hypersensibilité au lénalidomide (par exemple, ?dème de Quincke,
  syndrome de Stevens-Johnson et épidermolyse bulleuse toxique)

MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS

Toxicité pour l?embryon ou le f?tus :

• REVLIMID est un analogue du thalidomide, un tératogène humain connu
  qui entraîne, chez l?être humain, des anomalies congénitales
  susceptibles d?être fatales, ou le décès de l?embryon ou du f?tus. Une
  étude portant sur le développement de l?embryon et du f?tus chez les
  primates indique des malformations induites par le lénalidomide chez
  les petits des guenons ayant reçu ce médicament pendant leur
  gestation, tout comme les anomalies congénitales observées chez les
  humains en résultat d?une exposition au thalidomide lors de la
  grossesse.
• Femmes en âge de procréer : il est
  recommandé aux patientes en âge de procréer d?éviter toute grossesse
  au moins quatre mois avant de commencer un traitement au REVLIMID,
  pendant le traitement, au cours des interruptions thérapeutiques et
  pendant au moins quatre semaines après la fin du traitement. Ces
  patientes doivent s?engager soit à s?abstenir continuellement de tout
  rapport sexuel hétérosexuel ou à utiliser deux modes de contraception
  fiables, pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement au
  REVLIMID, pendant le traitement, au cours des interruptions
  thérapeutiques et pendant au moins 4 semaines après la fin du
  traitement. Elles doivent réaliser deux tests de grossesse négatifs
  avant de pouvoir débuter le traitement.
• Patients hommes : le Lénalidomide est
  présent dans le sperme des patients recevant ce médicament. Les hommes
  recevant REVLIMID doivent donc toujours utiliser un préservatif en
  latex ou synthétique pour tout rapport sexuel avec une femme en âge de
  procréer pendant le traitement au REVLIMID et jusqu?à 28 jours après
  l?interruption du traitement, même s?ils ont subi une vasectomie
  réussie. Les patients hommes recevant REVLIMID ne doivent pas faire
  don de leur sperme.
• Don de sang : les patients ne doivent pas
  procéder à un don de sang lors du traitement par REVLIMID pendant un
  mois après l?interruption du traitement, car une femme enceinte
  pourrait recevoir ce sang et son f?tus pourrait alors être exposé au
  REVLIMID

Programme REMS REVLIMID

Étant donné les risques pour les embryons et les f?tus, REVLIMID est
disponible uniquement via un programme de distribution restreint en
vertu d?une stratégie d?évaluation et d?atténuation des risques (REMS)
appelé programme REMS REVLIMID (anciennement connu sous le nom
de Programme « RevAssist^® »). Les
prescripteurs et les pharmacies doivent être habilités dans le cadre du
programme et les patients doivent signer un formulaire d?acceptation,
puis se conformer aux exigences stipulées. Pour en savoir plus à propos
du programme REVLIMID REMS veuillez consulter le site www.celgeneriskmanagement.com
ou composer le 1-888-423-5436

Toxicité hématologique ? Myélome multiple (MM) :REVLIMID peut
provoquer une neutropénie et une thrombocytopénie graves. Les
patients atteints de myélome multiple recevant REVLIMID doivent faire un
suivi de leur hémogramme complet toutes les 2 semaines pendant les 12
premières semaines, puis une fois par mois. Dans les études communes de
myélome multiple, les toxicités hématologiques de grade 3 et 4 étaient
plus fréquentes chez les patients traités avec la combinaison
thérapeutique REVLIMID et dexaméthasone que chez les patients traités
avec la dexaméthasone uniquement. Une interruption du traitement ou une
réduction de la dose peuvent s?avérer nécessaire pour les patients.

Thrombose veineuse : Des thrombo-embolies veineuses
(principalement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) se
sont produites chez des patients atteints de MM traités par une
polythérapie au lénalidomide et chez des patients atteints de syndrome
myélodysplasique traités par une monothérapie au lénalidomide

Réactions allergiques : Des ?dèmes de Quincke et des réactions
dermatologiques graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)
et le syndrome de Lyell (SL), ont été signalés. Ces événements peuvent
être mortels. Les patients qui présentent des antécédents d?éruptions
cutanées de grade 4 associées au traitement au thalidomide ne doivent
pas être traités au REVLIMID. L?interruption ou la suspension du
traitement par REVLIMID doivent être envisagées en cas d?éruptions
cutanées de grades 2 et 3. Le traitement doit être interrompu en cas
d??dème de Quincke, d?éruptions cutanées de grade 4, de dermatose
exfoliative ou bulleuse, ou si l?on soupçonne un SSJ ou un SL, et ne
doit pas être repris même si ces réactions disparaissent. Les capsules
de REVLIMID contiennent du lactose. Le profil bénéfice-risque du
traitement au REVLIMID doit être évalué chez les patients intolérants au
lactose.

Syndrome de lyse tumorale : Des instances fatales du syndrome de
lyse tumorale ont été observées lors de traitements au lénalidomide. Les
patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui présentent
une masse tumorale élevée avant le traitement. Ces patients nécessitent
une surveillance rapprochée et des précautions appropriées

Réaction tumorale érythémateuse : Une réaction tumorale
érythémateuse s?est produite au cours d?une utilisation expérimentale du
lénalidomide pour une leucémie lymphoïde chronique (CLL) et un lymphome
et elle se caractérisait par un gonflement du n?ud lymphoïde tendre, une
fièvre de niveau faible, des douleurs et des démangeaisons. Le
traitement de la CLL ou du lymphome au lénalidomide en dehors d?un essai
clinique correctement surveillé est déconseillé

Hépatotoxicité : Des cas d?anomalies biologiques transitoires du
foie (principalement les transaminases) ont été signalés chez des
patients traités au lénalidomide. Le traitement au lénalidomide doit
être interrompu et redémarré une fois que les niveaux retournent à leur
valeur de base. Des réexpositions probantes sans récurrence d?élévation
biologique du foie ont été signalées chez certains patients

Autres malignités principales : les patients atteints de MM
traités au lénalidomide lors des études, notamment melphalan et
transplantation de cellules souches, présentaient une incidence d?autres
malignités principales élevées, particulièrement la leucémie aiguë
myéloblastique (AML) et le lymphome hodgkinien, en comparaison avec les
patients des groupes de contrôle qui ont reçu un traitement similaire,
mais sans lénalidomide. Surveiller les patients en termes de
développement de malignités secondaires. Tenir compte de l?avantage
potentiel du lénalidomide et du risque de malignités secondaires
lorsqu?un traitement au lénalidomide est envisagé

REACTIONS INDESIRABLES

Myélome multiple

• Dans le groupe traité au REVLIMID/dexaméthasone, 269 patients (76 %)
  ont interrompu au moins une fois le traitement, avec ou sans réduction
  de dose de REVLIMID, contre 199 patients (57 %) dans le groupe traité
  par placebo/dexaméthasone
• Parmi les patients ayant interrompu le traitement avec ou sans
  réduction de dose, 76 % (269 patients sur 353) contre 57 % (199
  patients sur 350), 50 % du groupe de patients traités au
  REVLIMID/dexaméthasone a interrompu encore au moins une fois le
  traitement, avec ou sans réduction de dose, contre 21 % de ceux
  traités par placebo/dexaméthasone
• La majorité des effets indésirables et évènements indésirables de
  grade 3 et 4 étaient plus fréquents chez les patients atteints de MM
  ayant reçu une combinaison de REVLIMID et de dexaméthasone que chez
  ceux ayant reçu placebo/dexaméthasone
• Une neutropénie de grade 3/4 est survenue chez 33,4 % des patients du
  premier groupe, contre 3,4 % chez ceux du second; 2,3 % d?entre eux
  ont présenté une neutropénie fébrile de grade 3/4 dans le premier
  groupe, contre 0 % de ceux du second.
• La thrombose veineuse profonde (TVP) a été observée au titre d?effet
  indésirable grave (7,4 %) ou de grade 3/4 (8,2 %) dans le groupe de
  traitement à base de REVLIMID/Dexaméthasone, contre 3,1 % et 3,4 %
  dans le groupe traité par placebo/Dexaméthasone. Des interruptions de
  traitement en raison de la TVP ont été signalées à des taux
  comparables entre les différents groupes
• L?embolie pulmonaire (EP) a été observée au titre d?effet indésirable
  grave (3,7 %) ou de grade 3/4 (4,0 %) dans le groupe de traitement à
  base de REVLIMID/Dexaméthasone, contre 0,9 % et 0,9 % dans le groupe
  traité par placebo/Dexaméthasone. Des interruptions de traitement en
  raison de l?EP ont été signalées à des taux comparables entre les
  groupes
• Les autres effets indésirables constatés chez ? 15 % des patients
  atteints de MM (groupe de patients traités par REVLIMID/dexaméthasone
  contre ceux traités par dexaméthasone/placebo) sont les suivants :
  fatigue (44 % contre 42 %), neutropénie (42 % contre 6 %),
  constipation (41 % contre 21 %), diarrhée (39 % contre 27 %), crampes
  musculaires (33 % contre 21 %), anémie (31 % contre 24 %), pyrexie (28
  % contre 23 %), ?dème périphérique (26 % contre 21 %), nausées (26 %
  contre 21 %), douleurs dorsales (26 % contre 19 %), infection des
  voies respiratoires supérieures (25 % contre 16 %), dyspnée (24 %
  contre 17 %), étourdissements et vertiges (23 % contre 17 %),
  thrombocytopénie (22 % contre 11 %), éruptions cutanées (21 % contre 9
  %), tremblements (21 % contre 7 %), perte pondérale (20 % contre 15
  %), rhinopharyngite (18 % contre 9 %), vision trouble (17 % contre 11
  %), anorexie (16 % contre 10%) et dysgueusie (15 % contre 10 %)

Syndromes myélodysplasiques

• Thrombocytopénie (61,5 % ; soit 91 patients sur 148) et neutropénie
  (58,8 % ; 87 patients sur 148) étaient les évènements indésirables les
  plus fréquemment signalés chez les patients atteints de SMD à délétion
  5q
• Les effets indésirables de grade 3 /4 rapportés chez ? 5 % des
  patients atteints de syndromes myélodysplasiques à délétion 5q sont
  les suivants : neutropénie (53 %), thrombocytopénie (50 %), pneumonie
  (7 %), éruptions cutanées (7 %), anémie (6 %), leucopénie (5 %),
  fatigue (5 %), dyspnée (5 %) et douleurs dorsales (5 %)
• Les autres effets indésirables rapportés chez ? 15 % des patients
  atteints de syndromes myélodysplasiques à délétion 5q (REVLIMID) sont
  les suivants : diarrhée (49 %), prurit (42 %), éruptions cutanées (36
  %), fatigue (31 %), constipation (24 %), nausées (24 %),
  rhinopharyngite (23 %), douleurs articulaires (22 %), pyrexie (21 %),
  douleurs dorsales (21 %), ?dème périphérique (20 %), toux (20 %),
  étourdissements et vertiges (20 %), maux de tête (20 %), crampes
  musculaires (18 %), dyspnée (17 %), pharyngite (16 %), épistaxis (15
  %), asthénie (15 %) et infection des voies respiratoires supérieures
  (15 %)

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Une surveillance périodique des niveaux de plasma de digoxine,
conformément à un jugement clinique et en fonction de la pratique
clinique standard pour des patients recevant cette médication, est
recommandée pendant le traitement au REVLIMID. L?interaction entre la
dexaméthasone et la warfarine est inconnue. Il est conseillé de
surveiller de près le temps de Quick et le rapport normalisé
international (INR) chez des patients atteints de MM qui prennent
simultanément de la warfarine. Les agents érythropoïétiques, ou d?autres
agents qui augmentent le risque de thrombose, tels que les thérapies à
base d??strogènes, doivent être utilisés avec précaution chez les
patients atteints de MM traités par bithérapie au lénalidomide et à la
dexaméthasone.

UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPECIALES

Grossesse : si la grossesse est constatée en cours de traitement,
interrompre immédiatement celui-ci. Dans ces circonstances, orienter la
patiente vers un gynécologue-obstétricien expérimenté en termes de
toxicité reproductive, en vue d?une évaluation approfondie et d?un
soutien complémentaire. Tout soupçon d?exposition f?tale au REVLIMID
doit être signalé à la FDA via le programme MedWatch, en composant le
1-800-332-1088, et à Celgene Corporation en composant le 1-888-423-5436

Mères allaitantes : L?absence de passage de REVLIMID dans le lait
maternel n?a pas été démontrée. Étant donné que nombre de médicaments
sont excrétés dans le lait maternel et étant donné les effets
indésirables potentiels chez le nouveau-né, il est nécessaire de se
prononcer en faveur de l?interruption soit de l?allaitement ou du
médicament, en prenant en compte l?importance du traitement pour la mère

Utilisation pédiatrique : L?innocuité et l?efficacité du
médicament chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n?ont
pas été établies

Utilisation gériatrique : Les patients âgés étant plus enclins
aux insuffisances rénales, la posologie doit faire l?objet d?une
attention particulière et la fonction rénale doit être surveillée

Insuffisance rénale : REVLIMID étant principalement excrété sous
forme non modifiée par voie rénale, il est recommandé d?adapter la dose
initiale de REVLIMID afin d?obtenir une exposition appropriée au
médicament chez les patients atteints d?une insuffisance rénale modérée
(CLcr 30-60 ml/min) ou grave (CLcr <30 ml/min), ainsi que chez les
patients sous dialyse

Il est recommandé de consulter les informations de prescription
complètes, y compris les AVERTISSEMENTS, CONTRE-INDICATIONS, PRÉCAUTIONS
et EFFETS INDÉSIRABLES accompagnant le médicament

À propos des syndromes myélodysplasiques

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe d?hémopathies
malignes qui touchent environ 300 000 personnes à travers le monde. Les
syndromes myélodysplasiques se manifestent lorsque les cellules
sanguines restent à l?état immature, ou « blastique », dans la m?lle
osseuse et n?évoluent pas en cellules adultes, capables d?assurer leurs
fonctions indispensables. À terme, la m?lle osseuse peut être envahie de
cellules blastiques empêchant le développement des cellules normales.
Les patients atteints de SMD dépendent souvent de transfusions sanguines
pour limiter les symptômes d?anémie et de fatigue, et la fréquence des
transfusions sanguines peut entraîner une surcharge ou une toxicité
ferreuse mettant leur vie en danger. Ceci souligne le besoin urgent de
nouvelles thérapies ciblant la cause de l?affection, plutôt que la
simple prise en charge de ses symptômes.

À propos des anomalies chromosomiques à délétion 5q

Les anomalies chromosomiques (cytogénétiques) sont détectées chez plus
de la moitié des patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD),
et impliquent la délétion en totalité ou en partie d?un ou de plusieurs
chromosomes spécifiques. Les anomalies cytogénétiques les plus courantes
chez les patients atteints de SMD sont les délétions dans le bras long
des chromosomes 5, 7 et 20. Une autre anomalie courante consiste en une
copie supplémentaire du chromosome 8. De plus, une délétion portant sur
le chromosome 5q peut être présente chez 20 à 30 % de tous les patients
atteints de SMD.

À propos de Celgene International Sárl

Située à Boudry dans le Canton de Neuchâtel en Suisse, Celgene
International Sarl est une filiale en propriété exclusive et le siège
international de Celgene Corporation. Celgene Corporation, basée à
Summit dans l?État du New Jersey, est une société pharmaceutique
internationale intégrée qui se consacre principalement à la découverte,
au développement et à la commercialisation de thérapies innovantes dans
le traitement du cancer et de maladies inflammatoires à travers la
régulation génétique et protéinique. Pour des informations
complémentaires, veuillez visiter le site Web de la société : www.celgene.com.

Celgene est présente en Europe depuis 2006 et est actuellement présente
dans 22 pays de l?UE. En utilisant les toutes dernières avancées de la
recherche moléculaire et cellulaire pour développer de nouvelles
thérapies innovantes qui ciblent les mécanismes de la maladie à leur
source, Celgene stimule les avancées cliniques concernant les maladies
invalidantes, au bénéfice des patients possédant les plus importants
besoins médicaux non-satisfaits.

Le texte du communiqué issu d?une traduction ne doit d?aucune manière
être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse
foi est celle du communiqué dans sa langue d?origine. La traduction
devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.