Celgene International Sàrl, une filiale à part entière de Celgene
Corporation (NASDAQ : CELG), a annoncé aujourd’hui l’homologation par
Swissmedic, autorité de régulation en Suisse, de REVLIMID^®
(lénalidomide) pour le traitement de patients atteints de lymphome du
manteau (LM) récidivant ou réfractaire ayant reçu un traitement
antérieur incluant du bortézomib et une association
chimiothérapie/rituximab. Il s’agit de la troisième homologation de
REVLIMID^® pour le LM en Europe et du quatrième médicament
contre le cancer de Celgene approuvé en Suisse cette année.

Le LM survient lorsqu’un type spécifique de globules blancs (les
lymphocytes B) deviennent cancéreux et se multiplient de manière
incontrôlée dans la zone du ganglion lymphatique dite du manteau. Il
s’agit d’une forme de lymphome non hodgkinien (LNH). En Suisse, plus de
1?500 cas de LNH sont diagnostiqués chaque année et plus de
460 personnes en meurent.¹ Le LM est responsable de
3 à 6 % environ de tous les cas de LNH, mais il présente un pronostic
très défavorable avec une durée médiane de survie de seulement 3 à 5 ans.²
Au moment du diagnostic, la plupart des patients sont déjà à un stade
avancé de la maladie, avec une atteinte de plusieurs ganglions
lymphatiques, du sang, de la rate, de la moelle osseuse et du tractus
gastro-intestinal.³

« Le LM est un lymphome à cellules B rare qui touche les personnes âgées
et qui répond généralement très bien au traitement de première ligne.
Cependant, même un traitement intensif n’empêche pas les récidives chez
la majorité des patients et il est nécessaire de trouver de nouvelles
options thérapeutiques avec une plus faible toxicité », a déclaré le
Prof. Dr. med. Christoph Renner de l?Onkozentrum Hirslanden de Zurich.
« Par conséquent, la mise à disposition du lénalidomide, un
immunomodulateur au profil d’innocuité bien établi, va certainement
enrichir notre arsenal thérapeutique ».

Tuomo Pätsi, Président de Celgene Europe, Moyen-Orient et Afrique (EMEA)
a ajouté : « Suite aux homologations par Swissmedic au début de l’année
d’IMNOVID (pomalidomide) pour le traitement du myélome multiple
récidivant ou réfractaire et d’ABRAXANE (nab-paclitaxel) pour le
traitement du cancer du pancréas métastatique et du cancer du sein
métastatique, l’annonce d’aujourd’hui constitue un autre pas en avant
dans notre engagement continu d?élaborer des traitements accessibles aux
patients atteints de cancer en Suisse. Nous sommes particulièrement
heureux que cette première homologation de REVLIMID pour le LM hors
États-Unis ait lieu en Suisse, pays dans lequel se trouve le siège EMEA
de Celgene ».

La décision de Swissmedic concernant l’indication du LM repose sur les
résultats de l’étude MCL-001, une étude de phase II, multicentrique,
ouverte, visant un seul groupe, évaluant REVLIMID^® (25 mg une
fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) chez
134 patients atteints de LM ayant reçu un traitement antérieur par
rituximab, cyclophosphamide, une anthracycline (ou mitoxantrone) et
bortézomib en monothérapie ou en association.⁴

Dans le cadre de cette étude, le taux de réponse global (principal
critère d’évaluation de cette étude) était de 28 % (37/134) avec un taux
de réponse complète de 7 % (10/134). La durée médiane de la réponse
était de 16,6 mois (IC de 95 %, 7,7 à 26,7).

Les événements indésirables de grade 3/4 les plus fréquents rapportés
chez ? 5 % des patients étaient : neutropénie (43 %), thrombocytopénie
(28 %), anémie (11 %), pneumonie (9 %), fatigue (7 %), leucopénie (7 %),
neutropénie fébrile (6 %), diarrhée (6 %) et dyspnée (6 %).

À propos de REVLIMID^®

REVLIMID est indiqué en combinaison avec la dexamethasone, pour le
traitement des patients atteints de myélomes multiples, ayant reçu au
moins une thérapie antérieure, dans près de 70 pays, incluant l?Europe,
les Amériques, le Moyen-Orient et l?Asie, et en combinaison avec la
dexamethasone pour le traitement des patients dont la maladie a
progressé après une thérapie, en Australie et Nouvelle-Zélande.

REVLIMID est aussi indiqué aux Etats-Unis, au Canada, en Suisse, en
Australie, en Nouvelle-Zélande et plusieurs pays d?Amérique Latine,
ainsi qu?en Malaisie et en Israël, pour l?anémie dépendante de
transfusion due à des risques de syndrome myélodysplasique faibles ou
intermédiaires de niveau 1, associés à une anomalie cytogénétique de
suppression du 5q isolée avec ou sans anomalies cytogénétiques
supplémentaires, et en Europe pour le traitement des patients atteints
d?anémie dépendante de transfusions due à des risques de syndrome
myélodysplasique faibles ou intermédiaires de niveau 1, associés à une
anomalie cytogénétique de suppression du 5q isolée lorsque les autres
options thérapeutiques sont insuffisantes ou inadéquates.

Enfin, REVLIMID est indiqué aux Etats-Unis pour le traitement des
patients atteints de Lymphome des Cellules Manteau (LCM), dont la
maladie a rechuté ou progressé après deux thérapies antérieures, dont
l?une inclut le bortézomib.

Information Réglementaire Suisse pour Revlimid^® sur
la base de l?approbation par Swissmedic

Revlimid (lenalidomide), en association avec la dexaméthasone, est
indiqué pour le traitement des patients souffrant d?un myélome multiple
qui ont déjà reçu au moins un traitement médicamenteux antérieurement.

Revlimid (lenalidomide) est indiqué pour le traitement des patients qui
présentent une anémie dépendante de transfusion à la suite d?un syndrome
myélodysplasique avec un risque faible ou intermédiaire 1, en relation
avec une anomalie cytogénétique comportant une délétion 5q, accompagnée
ou non d?autres anomalies cytogénétiques.

Revlimid (lenalidomide) est indiqué pour le traitement des patients qui
présentent un lymphome des cellules du manteau (LCM) récidivant ou
réfractaire après un traitement précédent par le bortézomib et une
association chimiothérapie/rituximab.

INSTRUCTIONS PARTICULIERES DE POSOLOGIE

Le traitement doit être initié et surveillé par un hématologue ou
oncologue expérimenté.

Patients pédiatriques

Revlimid n?a pas fait l?objet d?études chez les patients pédiatriques.
Pour cette raison, Revlimid ne devrait pas être utilisé dans ce groupe
d?âge.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n?est nécessaire. Toutefois, sachant que
les patients âgés peuvent présenter une fonction rénale réduite,
fonction rénale devrait être surveillée à intervalles réguliers.
Revlimid a été utilisé dans des études cliniques chez des patients
jusqu?à un âge de 95 ans.

Patients insuffisants rénaux

En cas d?insuffisance rénale légère (cl. créat. 80?50 ml/min), aucune
adaptation de la dose n?est nécessaire.

Il convient d?envisager une réduction de la dose correspondante chez les
patients atteints d?un LCM et présentant une insuffisance rénale. On
note qu?il ne faut pas dépasser la dose initiale de 10 mg chez les
patients dont la clairance de la créatinine est entre 30 et 60 ml/min.

Patients insuffisants hépatiques

Revlimid n?a pas été étudié chez des patients souffrant d?insuffisance
hépatique; il n?existe pas de recommandations posologiques spécifiques
pour ce groupe de patients.

CONTRE-INDICATIONS

• Grossesse
• Femmes en mesure de procréer, sauf si toutes les conditions du
  programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Mises en
  garde et précautions»).
• Hypersensibilité au lénalidomide ou à l?un des excipients.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Programme de Prévention de la Grossesse

Programme pour les patientes

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être
remplies chez toutes les patientes, sauf chez celles dont l?incapacité
de procréer est démontrée.

Programme chez les patients de sexe masculin

Chez les patients de sexe masculin, les données cliniques attestent du
passage de la substance dans le sperme pendant la prise de Revlimid. Les
patients dont la partenaire est en mesure de procréer doivent de ce fait
utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le
traitement par Revlimid et au moins pendant les 7 jours après l?arrêt du
traitement.

Autres Mises en Garde et Précautions

Les neutropénies et les thrombocytopénies font partie des principales
toxicités susceptibles de limiter la dose de lénalidomide. Chez les
patients sous Revlimid en raison d?un LCM, l?hémogramme complet doit
être surveillé chaque semaine au cours du premier cycle (28 jours),
toutes les deux semaines au cours des cycles 2-4, et ensuite une fois
par mois. Une réduction de la dose peut s?avérer nécessaire (voir
«Posologie/Mode d?emploi»).

Le lénalidomide a des effets immunosuppresseurs puissants. Par
conséquent, la prudence est de mise lors d?une administration
concomitante avec d?autres agents immunomodulateurs. L?efficacité de
certains vaccins peut être affectée. En raison du risque d?infection,
l?administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le
traitement par le lénalidomide.

Une hypothyroïdie ayant été observée, les valeurs thyroïdiennes doivent
être contrôlées avant le début du traitement et pendant le traitement.

Des cas d?infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients
recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des
facteurs de risque connus. Une surveillance étroite s?impose chez les
patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un
antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer
de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par
exemple le tabagisme, l?hypertension artérielle et l?hyperlipidémie).

Le risque de thromboses veineuses profondes (TVP) et d?embolies
pulmonaires (EP) est accru. On surveillera donc très attentivement
l?apparition éventuelle de symptômes d?une thrombose ou d?une
thromboembolie. Les patients doivent être instruits de consulter un
médecin s?ils observent l?apparition de symptômes tels que souffle
court, toux, douleurs thoraciques ou douleurs et/ou gonflement des
membres supérieurs ou inférieurs. Étant donné que les traitements aux
préparations d?érythropoïétines et les traitements hormonaux
substitutifs peuvent accroître le risque de thromboembolies, il convient
de renoncer à ces types de traitements.

Evénements thrombo-emboliques artériels et veineux

Chez les patients atteints de myélome multiple traités par l?association
lénalidomide/dexaméthasone, ainsi que chez les patients porteurs d?un
lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en
monothérapie, le traitement est associé à un risque accru d?événements
thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses
profondes et des embolies pulmonaires) et artériels (essentiellement des
infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux).

Les patients présentant des facteurs de risque connus de survenue de
thromboembolie, y compris un antécédent de thrombose, doivent donc être
étroitement surveillés. Des mesures doivent être prises pour essayer de
réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple
le tabagisme, l?hypertension et l?hyperlipidémie).

La décision concernant les mesures thérapeutiques de prophylaxie
anti-thrombotique doit être prise après une évaluation soigneuse
individuelle de chaque patient.

En cas d?événement thrombo-embolique, le traitement du patient doit être
interrompu. Une fois le patient stabilisé, le traitement par le
lénalidomide peut si nécessaire être repris tout en poursuivant le
traitement anticoagulant.

Un allongement de l?intervalle QTc a été observé sous lénalidomide. Un
traitement concomitant avec des médicaments susceptibles de prolonger
l?intervalle QT ou un traitement de patients souffrant d?un syndrome du
QT long exige un maximum de prudence et des contrôles réguliers par ECG
(cf. «Propriétés/Effets»).

Des ?dèmes de Quincke et de graves réactions dermatologiques, notamment
le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse
épidermique toxique), ont été rapportés. Ces événements peuvent être
fatals. Il convient d?envisager l?arrêt de Revlimid en cas de dermite
exfoliatrice ou d?éruption cutanée bulleuse de grade supérieur ou égal à
2 ou si un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell est
suspecté. Le traitement par Revlimid ne doit pas être poursuivi si son
arrêt a été motivé par ces réactions. Les patients ayant présenté une
éruption cutanée sévère de grade 4 liée à un traitement par le
thalidomide ne doivent pas être traités par Revlimid.

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir, y compris chez les
patients atteints d?un lymphome. Les patients présentant un tel risque
sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces
patients doivent faire l?objet d?une surveillance étroite, surtout au
cours du premier cycle ou lors d?une augmentation de la posologie et des
précautions appropriées doivent être prises.

Réaction de flambée tumorale

Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite et à un examen
approfondi en vue de déceler la survenue d?une réaction de flambée
tumorale (TFR). Une flambée tumorale peut simuler une progression de la
maladie (progression, PD). Dans l?étude MCL-001 en vue de l?obtention de
l?AMM, près de 10 % des patients ont présenté une TFR. Tous les cas ont
été classés selon un degré de sévérité 1 ou 2 et ont été considérés
comme liés au traitement. La plupart des événements sont survenus au
cours du cycle 1. Chez les patients atteints de TFR de grade 1 et 2, le
traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ou
modification, à la discrétion du médecin. Pour traiter les symptômes de
la TFR, les patients présentant une TFR de grade 1 et 2 ont été traités
dans l?étude MCL-001 par des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires
non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques narcotiques. Chez les
patients présentant une TFR de grade 3 ou 4, le traitement par le
lénalidomide doit être interrompu jusqu?à ce que la TFR retombe à
? grade 1. Pour le traitement des symptômes, les patients peuvent être
traités conformément aux indications données pour une TFR de grade 1 et
2.

Les gélules Revlimid contiennent du lactose. Les patients souffrant d?un
déficit de lactase de Lapp (une intolérance héréditaire rare au lactose)
ou d?une malabsorption de glucose et de galactose ne doivent pas prendre
ce médicament.

Des cas de déviations transitoires des valeurs de laboratoire
(principalement les transaminases) ont été rapportés chez les patients
sous Revlimid. Il convient d?interrompre le traitement par Revlimid. Le
traitement par Revlimid peut être repris dès le retour aux valeurs
initiales, Il a été rapporté que le médicament a pu être réintroduit
chez certains patients sans nouvelle élévation des valeurs hépatiques.

Maladies hépatiques

Chez les patients qui reçoivent un traitement par le lénalidomide en
association avec la dexaméthasone, on a rapporté la survenue d?une
insuffisance hépatique, dont des cas d?issue fatale: insuffisance
hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite
cholestatique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été
signalées. Les mécanismes de l?hépatotoxicité sévère d?origine
médicamenteusene sont toujours pas connus, bien que dans certains cas,
une maladie hépatique virale préexistante, des taux d?enzymes hépatiques
élevés dès le départ et parfois un traitement par des antibiotiques
peuvent constituer des facteurs de risque.

Des valeurs anormales de la fonction hépatique ont souvent été
rapportées, qui étaient généralement asymptomatiques et réversibles
après l?arrêt du traitement. Dès que les paramètres de la fonction
hépatique reviennent aux valeurs de départ, la reprise du traitement à
une dose inférieure peut alors être envisagée.

Le lénalidomide est excrété par les reins. Chez les patients
insuffisants rénaux, il est important d?adapter la posologie afin
d?éviter d?atteindre des taux plasmatiques susceptibles de majorer le
risque d?effets indésirables hématologiques plus fréquents ou
d?hépatotoxicité. Il est dès lors recommandé de surveiller la fonction
hépatique, en particulier en cas d?antécédents ou d?infections
hépatiques virales concomitantes ou lorsque le lénalidomide est associé
à des médicaments connus pour induire des troubles de la fonction
hépatique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Myélome multiple

Dans les études de phase III, contrôlées contre placebo, 353 patients
ont reçu l?association lénalidomide-dexaméthasone et 350 patients
l?association placebo-dexaméthasone. Au moins un effet indésirable a été
observé chez 325 patients (92%) sous lénalidomide-dexaméthasone et chez
288 patients (82%) sous placebo-dexaméthasone.

Les effets indésirables les plus graves ont été des thromboembolies
veineuses (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) et des
neutropénies de grade 4.

Les effets indésirables les plus souvent observés sous
lénalidomide-dexaméthasone ont été: neutropénie (39,4%; grade 4: 5,1%),
thrombocytopénie (18,4%, grades 3/4: 9,9%), épuisement (27,2%),
constipation (23,5%), crampes musculaires (20,1%), asthénie (17,6%),
anémie (17,0%), diarrhée (14,2%) et rougeurs/éruptions cutanées (10,2%),
ainsi qu?insomnies (26,7%) et faiblesse musculaire (10,1%). La
neutropénie et la thrombocytopénie se sont manifestées de façon
dose-dépendante et ont pu être traitées efficacement par réduction de la
dose.

Syndrome myélodysplasique

Dans une étude de phase III, contrôlée contre placebo, 69 patients ont
reçu une fois par jour 10 mg de lénalidomide et 67 ont reçu le placebo.

Les effets indésirables les plus graves observés ont été les
thrombo-embolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie
pulmonaire), neutropénie de grade 3?4, neutropénie fébrile et
thrombocytopénie de grade 3?4.

Les effets indésirables observés les plus fréquents dans le groupe
lénalidomide étaient les suivants: neutropénie (76,8%; grade 3?4:
75,4%), thrombocytopénie (49,3%; grade 3?4: 40,6%), diarrhée (37,7%),
prurit (27,5%), nausées (20,3%), fatigue (18,8%), constipation (17,4%),
spasmes musculaires (17,4%), fièvre (15,9%), rhinopharyngite (14,5%),
bronchite (14,5%) et céphalées (14,5%). La neutropénie et la
thrombocytopénie qui sont survenues étaient principalement doses
dépendantes et ont été traitées avec succès par une réduction de la dose.

Les effets indésirables qui ont été observés chez les patients atteints
de myélome multiple et de syndrome myélodysplasique ont été listés
ci-dessous par système d?organes et fréquence de survenue. Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par sévérité
décroissante.

Lymphome des cellules du manteau

Dans l?étude sur le LCM en vue de l?obtention de l?AMM, un total de 134
patients a reçu au moins une dose de Revlimid. Les infections
représentaient le type le plus fréquent d?événements indésirables
graves. Parmi les infections graves, la pneumonie a été la plus
fréquemment rapportée. Les effets indésirables observés les plus
fréquents étaient: pneumonie (14,2%; grade 3-4: 9%), infections des
voies respiratoires hautes (12,7%), neutropénie (48,5%; grade 3-4:
43,3%), thrombocytopénie (35,8%, grade 3-4: 27,6%), anémie (30,6%; grade
3-4: 11,2%), leucopénie (14,9%; grade 3-4: 6,7%), perte d?appétit
(14,2%), hypokaliémie (12,7%; grade 3-4: 2,2%), perte de poids (12,7%),
toux (28,4 %), dyspnée (17,9%; grade 3-4: 6%), diarrhée (31,3%; grade
3-4: 6 %), nausée (29,9%), constipation (15,7%), vomissement (11,9%),
éruption cutanée (22,4%; grade 3-4: 1,5%), prurit (17,2%), douleurs
dorsales (13,4%; grade 3-4: 1,5%), spasmes musculaires (12,7%),
fatigue (33,6%; grade 3-4: 6,7%), fièvre (23,1%; grade 3-4: 2,2%),
oedème périphérique (15,7%), et asthénie (14,2% ; grade 3-4: 3%)

Le résumé complet des caractéristiques du produit est disponible sur www.swissmedicinfo.ch.

À propos de Celgene

Celgene Corporation, dont le siège social se trouve à Summit, dans le
New Jersey, est une société pharmaceutique internationale intégrée
spécialisée dans la découverte, le développement et la commercialisation
de traitements novateurs de lutte contre le cancer et les maladies
inflammatoires au moyen de la régulation génique et protéinique. Celgene
International Sàrl, située à Boudry, en Suisse, est une filiale à part
entière de Celgene Corporation ainsi que son siège international.
Celgene GmbH, située à Zurich, est la filiale suisse de Celgene
Corporation. Pour plus d’informations, veuillez consulter le site www.celgene.com.

Énoncés prospectifs Le présent communiqué de presse renferme
des énoncés prospectifs qui ne constituent pas des faits historiques.
Ces énoncés prospectifs peuvent être identifiés par les mots « s?attend
à », « anticipe », « croit », « a l’intention de », « estime »,
« prévoit de », « perspectives » et autres expressions similaires. Ces
énoncés prospectifs sont fondés sur les prévisions, les estimations, les
projections et les hypothèses actuelles de la direction, et ne sont
valables qu?à la date où elles sont émises. Nous n?assumons aucune
obligation d?actualiser ces énoncés prospectifs, que ce soit en raison
de nouvelles informations ou d?événements futurs, sauf si la loi
l?exige. Ces énoncés prospectifs impliquent des incertitudes et des
risques inhérents dont la plupart sont difficiles à prévoir et échappent
généralement à notre contrôle. Les résultats réels peuvent être
sensiblement différents de ceux sous-entendus dans ces énoncés
prospectifs en raison de l?impact d?un certain nombre de facteurs
importants, notamment ceux évoqués plus en détail dans notre rapport
annuel sur formulaire 10-K et dans les autres rapports déposés auprès de
la Commission américaine de contrôle des opérations boursières=(SEC)..

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Références

1. http://eco.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=38

2. Li Z-M, Zucca E, Ghielmini M. Open questions in the management of
mantle cell lymphoma. Cancer Treatment Reviews 2013;39:602?609

3. Hitza F, Bargetzib M, Cogliattic S, et al. Diagnosis and treatment of
mantle cell lymphoma. Swiss Med Wkly. 2013;143:w13868. http://www.smw.ch/content/smw-2013-13868/

4. Goy
A, Sinha
R, Williams
ME, et al. Single-agent lenalidomide in patients with mantle-cell
lymphoma who relapsed or progressed after or were refractory to
bortezomib: phase II MCL-001 (EMERGE) study.J
Clin Oncol 2013;31(29):3688-95. http://jco.ascopubs.org/content/early/2013/09/03/JCO.2013.49.2835